SGLT2抑制剂对法布里病患者肾脏保护作用的研究

《Molecular Genetics and Metabolism Reports》：Renoprotective effects of SGLT2 inhibitors in patients with Fabry disease

本研究针对法布里病(FD)患者肾功能持续下降的临床难题，首次探讨了SGLT2抑制剂在该罕见病中的肾脏保护作用。通过回顾性分析发现，SGLT2抑制剂治疗可显著改善FD患者eGFR下降斜率（从-4.38升至1.25 mL/min/1.73 m2/年），且未出现非FD患者中常见的初始eGFR下降。该研究为FD的辅助治疗提供了新思路，发表于《Molecular Genetics and Metabolism Reports》。

　　

在罕见病研究领域，法布里病(Fabry disease, FD)作为一种X连锁遗传性溶酶体贮积症，始终困扰着医学界。这种由于α-半乳糖苷酶A(α-galactosidase A)基因突变导致的疾病，会引起细胞内部糖脂质代谢产物三己糖酰基鞘脂醇(globotriaosylceramide, Gb3)的异常堆积，进而损害肾脏、心脏等重要器官功能。尽管酶替代疗法(enzyme replacement therapy, ERT)和分子伴侣疗法已成为标准治疗方案，但令人遗憾的是，部分患者仍会出现肾功能进行性下降，最终发展为终末期肾病。

近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2)抑制剂在慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)治疗领域展现出显著的肾脏保护作用，这为FD的治疗带来了新的希望。然而，SGLT2抑制剂是否对FD患者同样具有肾脏保护效果，此前尚缺乏临床证据支持。正是基于这一重要的科学问题，日本神户大学的研究团队开展了这项创新性研究，相关成果发表在《Molecular Genetics and Metabolism Reports》期刊上。

研究人员主要采用了回顾性队列研究设计，利用线性混合效应模型进行统计分析。研究纳入了该机构2008年至2024年间随访的FD患者，最终10例接受SGLT2抑制剂治疗的FD患者和18例非FD的CKD患者被纳入分析。通过比较治疗前后1年的估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)斜率、尿白蛋白肌酐比(urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR)和血浆脑钠肽(brain natriuretic peptide, BNP)水平变化，评估SGLT2抑制剂的疗效。

3.1. 患者特征

FD组患者平均年龄41±18岁，70%为男性，所有患者均为经典型FD表型。基线eGFR为87.9±33.5 mL/min/1.73 m²，显著高于非FD组的61.2±12.2 mL/min/1.73 m²。在FD组中，9例患者接受达格列净治疗，1例接受恩格列净治疗。

3.2. SGLT2抑制剂治疗后eGFR的变化

研究结果显示，FD患者在接受SGLT2抑制剂治疗后，年eGFR下降斜率从治疗前的-4.38 mL/min/1.73 m²/年显著改善至1.25 mL/min/1.73 m²/年。线性混合效应模型分析证实了这一改善趋势，且在调整多种混杂因素后仍保持统计学显著性。特别值得注意的是，在非FD的CKD患者中常见的SGLT2抑制剂初始eGFR下降现象，在FD患者中并未观察到。

3.3. 尿白蛋白排泄和血浆BNP水平的变化

与eGFR的改善形成对比的是，SGLT2抑制剂治疗并未显著降低FD患者的UACR水平。同样，血浆BNP水平在治疗后也未发生显著变化，表明短期内可能未产生明显的心功能改善效果。

研究结论表明，SGLT2抑制剂能够显著减缓FD患者的肾功能下降速度，且不引起初始eGFR下降，这一发现为FD的肾脏保护治疗提供了新的选择。尤其值得注意的是，SGLT2抑制剂在FD患者中的作用机制可能不同于传统的CKD患者，非血流动力学机制如抗炎、抗氧化应激和抗纤维化作用可能发挥着更为重要的作用。

讨论部分深入分析了可能的作用机制。研究人员指出，FD患者中未观察到典型的初始eGFR下降，提示SGLT2抑制剂在FD中的肾脏保护作用可能主要通过非血流动力学机制实现。Gb3堆积导致的氧化应激和线粒体功能障碍是FD肾脏损伤的重要机制，而SGLT2抑制剂通过抑制钠重吸收，降低肾小管细胞ATP消耗，改善肾小管间质缺氧，可能有效缓解这一病理过程。

尽管本研究存在样本量有限、观察时间相对较短等局限性，但作为首个探讨SGLT2抑制剂在FD中肾脏保护作用的研究，其发现具有重要的临床意义。目前一项评估达格列净在FD患者中疗效的多中心前瞻性观察研究正在进行中，未来更大样本、更长观察时间的研究将有助于进一步验证这些发现。

这项研究为FD的治疗策略提供了新的视角，SGLT2抑制剂可能成为继ERT和分子伴侣疗法之后的重要辅助治疗手段，为延缓FD患者肾功能进展带来了新的希望。随着相关研究的深入，SGLT2抑制剂有望在罕见病治疗领域发挥越来越重要的作用。