利用TGF-β1生物学特性通过工程化间充质干细胞重建钠碘同向转运体表达治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌

《Molecular Therapy》：Using TGF-β1 Biology in Radioiodine Refractory Differentiated Thyroid Cancer to Re-establish Sodium Iodide Symporter Expression Using Engineered Mesenchymal Stem Cells as Therapy Vehicles

为解决放射性碘难治性BRAFV600E突变甲状腺癌失功能性NIS表达的问题，研究人员开展基于TGF-β1诱导型SMAD启动子调控NIS基因的工程化MSCs靶向治疗研究，证实该策略可特异性恢复肿瘤放射性碘摄取并显著延缓肿瘤生长，为RAI难治性DTC提供新型靶向基因治疗方案。

　　

在分化型甲状腺癌（Differentiated Thyroid Cancer, DTC）的治疗中，放射性碘（Radioiodine, RAI）治疗具有里程碑意义，其疗效依赖于甲状腺滤泡细胞表面钠碘同向转运体（Sodium Iodide Symporter, NIS）介导的碘摄取功能。然而，在BRAF^V600E突变等分子事件驱动下，部分患者肿瘤细胞发生去分化，导致NIS功能丧失，发展为放射性碘难治性DTC（RAI-refractory DTC），成为临床治疗的棘手难题。目前针对这类患者缺乏有效治疗手段，亟需开发能够恢复肿瘤细胞碘摄取能力的新型策略。

为此，研究团队创新性地利用肿瘤微环境中高表达的转化生长因子-β1（Transforming Growth Factor-beta 1, TGF-β1）作为生物学驱动因素，通过工程化改造间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）使其携带由TGF-β1诱导型SMAD响应启动子调控的NIS转基因（SMAD-NIS-MSCs），旨在实现肿瘤靶向性NIS递送和放射性碘摄取的恢复。该研究成果发表于国际知名期刊《Molecular Therapy》，为RAI难治性DTC的精准治疗提供了新思路。

研究采用的主要技术方法包括：利用BRAF^V600E突变甲状腺癌细胞系（BCPAP和K1）的肿瘤条件培养基进行体外实验；通过¹²⁵I摄取实验评估NIS功能活性；采用化学趋化实验分析MSCs的肿瘤定向迁移能力；建立小鼠移植瘤模型进行体内¹²³I scintigraphy显像和¹³¹I治疗实验；使用德国LMU大学医院提供的临床样本相关细胞模型。

研究结果部分，作者通过多个实验验证了该策略的有效性：

在TGF-β1 stimulates NIS expression in SMAD-NIS-MSCs through paracrine signaling from BRAF^V600E PTC cells部分，研究发现BRAF^V600E突变甲状腺癌细胞系（BCPAP和K1）通过分泌TGF-β1，能够有效激活SMAD-NIS-MSCs中SMAD响应启动子，诱导NIS基因表达，并在共培养体系或肿瘤条件培养基刺激下显著增强¹²⁵I摄取能力，证实了旁分泌信号通路的高效激活。

在Directed migration of MSCs towards tumor-conditioned medium部分，化学趋化实验证实MSCs具有向肿瘤条件培养基定向迁移的特性，这种趋化作用为MSCs在体内的肿瘤靶向募集提供了理论基础。

在Tumor-specific recruitment of SMAD-NIS-MSCs and radioiodine accumulation in vivo部分，动物实验显示静脉注射的SMAD-NIS-MSCs能够特异性募集到BCPAP和K1移植瘤部位，并通过¹²³I scintigraphy显像证实治疗组小鼠肿瘤部位出现显著的放射性碘浓聚，而对照组未见明显摄取，表明工程化干细胞成功实现了肿瘤靶向NIS递送和功能重建。

在Application of SMAD-NIS-MSCs followed by ¹³¹I therapy leads to delayed tumor growth and prolonged survival部分，¹³¹I治疗实验表明，SMAD-NIS-MSCs联合¹³¹I治疗组小鼠肿瘤生长显著延缓，生存时间明显延长，证明该策略能够恢复RAI难治性肿瘤对放射性碘治疗的敏感性，产生显著的治疗效果。

研究结论与讨论部分强调，该研究首次成功利用TGF-β1生物学特性驱动工程化MSCs特异性靶向RAI难治性BRAF^V600E突变甲状腺癌，并重建肿瘤细胞NIS介导的放射性碘摄取功能。这种基于肿瘤微环境特异性信号分子设计的诱导型基因表达系统，实现了治疗基因的时空特异性调控，不仅避免了组成型表达可能带来的毒副作用，还提高了治疗的靶向性和安全性。该策略为RAI难治性DTC提供了一种全新的靶向基因治疗方法，具有重要的临床转化价值。同时，这种利用肿瘤自身生物学特性驱动治疗基因表达的思路，也可为其他肿瘤的靶向治疗提供借鉴。