Ofatumumab对比利妥昔单抗治疗重症抗NMDAR脑炎的前瞻性队列研究：疗效与安全性分析

《Neurotherapeutics》：Effectiveness of Anti-CD20 B cells depleting therapy versus conventional treatment in severe Anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis: A real-world multi-center prospective cohort study

本研究针对重症抗N-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎患者一线免疫治疗反应不佳的临床难题，开展了一项前瞻性队列研究，比较Ofatumumab（OFA）、利妥昔单抗（RTX）和非B细胞清除疗法（non-BCDT）的疗效与安全性。结果显示，早期应用B细胞清除疗法（BCDT），尤其是OFA，可显著改善患者短期神经功能评分（mRS和CASE评分），降低复发率，并促进糖皮质激素减量。该研究为重症NMDAR脑炎的精准免疫治疗策略提供了高级别临床证据。

　　

抗N-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎是一种由自身抗体攻击中枢神经系统NMDA受体引起的严重自身免疫性疾病，常表现为精神行为异常、癫痫发作、意识障碍等神经精神症状。尽管一线免疫治疗（如糖皮质激素联合静脉注射免疫球蛋白）对部分患者有效，但约50%的重症患者疗效不佳，面临病程迁延、神经功能缺损严重及高复发率的困境。近年来，B细胞清除疗法（BCDT）尤其是靶向CD20的单克隆抗体（如利妥昔单抗）已被尝试用于难治性病例，但其与传统治疗的优劣比较及不同CD20抑制剂（如全人源Ofatumumab与嵌合型利妥昔单抗）的疗效差异尚缺乏高质量前瞻性研究证据。为此，研究团队在《Neurotherapeutics》发表论文，通过多中心前瞻性队列研究，系统评估OFA、RTX和非BCDT方案对重症抗NMDAR脑炎的短期与长期疗效、安全性及认知功能影响。

本研究纳入108例确诊重症抗NMDAR脑炎患者，按治疗策略分为OFA组（36例）、RTX组（36例）和非BCDT组（36例）。所有患者均接受标准一线免疫治疗（静脉甲泼尼龙联合免疫球蛋白），后续按分组分别接受OFA皮下注射、RTX静脉输注或非BCDT治疗。主要评估指标包括改良Rankin量表（mRS）评分、临床评估量表（CASE）评分、认知功能（简易精神状态检查MMSE）、生活质量（SF-36量表）及不良反应。通过多变量逻辑回归分析影响预后的因素，并采用Kaplan-Meier曲线评估无复发生存率。

患者基线特征

三组患者在年龄、性别、重症监护室入住率、基线mRS和CASE评分等方面无显著差异，但非BCDT组合并肿瘤比例较高（22.2%），且更多接受血浆置换强化治疗（22.2%），提示该组病情可能更复杂。

临床疗效与免疫治疗反应

短期疗效方面，BCDT治疗组（OFA和RTX）在1个月时神经功能改善更显著：OFA组和RTX组分别有36.1%和33.3%的患者实现mRS评分改善≥2分，显著高于非BCDT组（11.1%）。CASE评分改善幅度也以OFA组最优（平均改善10.2分）。至3个月时，OFA组和RTX组分别有63.9%和55.6%的患者达到良好预后（mRS≤2），而非BCDT组仅36.1%。多因素分析显示，早期（≤14天）启动BCDT可使良好预后概率提高4.23倍，而意识障碍、基线CASE评分≥15分等因素与不良预后相关。

长期随访中，BCDT组维持优势：12个月时OFA组和RTX组完全缓解率分别为70.8%和75%，显著高于非BCDT组（55.6%）。此外，BCDT组糖皮质激素减量更显著，6个月时OFA组平均日剂量降至10.79 mg，且37.1%的患者完全停用激素，远高于非BCDT组（8.6%）。

认知功能与生活质量

尽管神经功能显著恢复，认知后遗症仍较突出。基线伴有认知障碍的患者经治疗后MMSE评分持续改善，但至末次随访时仍有15.2%存在轻度认知障碍。生活质量评估显示，患者心理综合评分（MCS）及社会功能、情感角色等维度得分显著低于健康对照，反映长期 psychosocial 障碍。

复发与安全性

中位随访24个月期间，非BCDT组复发率最高（27.8%），而OFA组和RTX组分别为5.6%和11.1%。生存分析显示BCDT可降低复发风险超3倍。安全性方面，两组BCDT的不良事件以轻度输注反应（如流感样症状、心律失常）和感染为主，OFA组心律失常发生率较低（2.7% vs RTX组13.9%）。低丙种球蛋白血症在BCDT组中发生率约30%，但多为可控。

B细胞清除动力学

OFA和RTX均在首次给药后1个月内实现超过83%患者的CD19⁺ B细胞完全清除，但B细胞重建时间差异显著：RTX组中位重建时间为9个月，而OFA组部分患者可在4–6个月后重建，提示OFA的免疫抑制持续时间可能更短。

本研究证实，对于重症抗NMDAR脑炎，早期应用B细胞清除疗法（尤其是Ofatumumab）可加速神经功能恢复、降低复发风险并减少激素依赖，且全人源抗体OFA在安全性和给药便利性上更具优势。然而，长期认知与生活质量问题仍突出，需联合康复干预。该研究为精准制定免疫抑制策略提供了关键循证依据，推动了重症自身免疫性脑炎的个体化治疗进展。