ZDHHC20介导KAP1棕榈酰化促进DNA损伤修复的新机制及其在肿瘤放射增敏中的意义

《Oncogene》：ZDHHC20-mediated S-palmitoylation of KAP1/TRIM28 promotes DNA damage repair

本研究揭示了ZDHHC20作为关键棕榈酰转移酶通过调控KAP1（TRIM28）Cys232位点棕榈酰化，增强磷酸化KAP1染色质结合能力，进而促进BRCA1/53BP1招募和DNA损伤修复的分子机制。ATM激酶通过磷酸化ZDHHC20 Ser339正反馈调控该过程，为肿瘤放疗/化疗增敏提供了新靶点。

　　

由锌指天冬氨酸-组氨酸-组氨酸-半胱氨酸（ZDHHC）蛋白酰基转移酶（PATs）介导的S-棕榈酰化修饰，深刻影响着蛋白质的定位、稳定性、相互作用及信号转导。在本研究中，科研人员系统筛查了23个ZDHHC家族成员，最终锁定ZDHHC20是参与DNA损伤反应（DDR）的关键PATs之一。抑制ZDHHC20的表达会显著削弱细胞的DNA损伤修复能力。来自ZDHHC20基因敲除小鼠、人类肿瘤细胞系及异种移植瘤模型的数据一致表明，敲除ZDHHC20能有效增强放射敏感性。

通过棕榈酰化无标记定量蛋白质组学技术，研究者发现超过600种蛋白质的棕榈酰化修饰依赖于ZDHHC20。利用酰基-生物素交换（ABE）实验，他们证实KRAB相关蛋白1（KAP1），亦即含三联基序蛋白28（TRIM28），其第232位半胱氨酸（Cys232）被ZDHHC20特异性棕榈酰化。尤为重要的是，ZDHHC20依赖性的KAP1棕朎酰化能够增强磷酸化KAP1与染色质的结合，进而改善染色质可及性，并促进DNA损伤修复关键因子BRCA1和53BP1的后续招募。

进一步机制探索发现，共济失调-毛细血管扩张突变（ATM）激酶通过对ZDHHC20第339位丝氨酸（Ser339）的磷酸化，正向调控了KAP1的棕榈酰化水平。综上所述，这项研究阐明了ATM-ZDHHC20-KAP1信号轴在DNA损伤应答中的核心作用与分子机制，为肿瘤的放疗和化疗提供了一种全新的增敏策略。