综述：评估液体活检检测头颈部鳞状细胞癌的伞状评价

《Oral Oncology》：Assessing liquid biopsy tests for the detection of head and neck squamous cell carcinoma: an umbrella review

本综述系统评价了液体活检在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）诊断中的证据体系，发现高甲基化DNA（hmDNA）标志物组合展现出最优诊断性能（敏感性86%，特异性92%），为推进HNSCC早期检测的临床转化研究提供了重要方向指引。

　　

Abstract

本研究通过伞状评价综合分析了液体活检检测头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的诊断性能。检索截至2023年12月6日的Medline、Embase和Google Scholar数据库中的系统评价（SRs），采用乔安娜布里格斯研究所系统评价偏倚风险评价工具进行质量评估。由两名独立评审员提取数据，重点考察不同生物标志物类别的汇总敏感性和特异性，并对口腔鳞状细胞癌（OSCC）的个体生物标志物进行统计汇总。结果显示，31篇SRs符合纳入标准，其中21篇包含转录组学、蛋白质组学、基因组学或代谢组学生物标志物的荟萃分析。总体方法学质量中等至高。9.3%的SR两两比较中存在≥15%的原始研究重叠。微RNA（miRNA）是SRs（n=19）和原始研究（n=106）中涉及最多的生物标志物类别，其中miRNA-21的敏感性最高（77%；95% CI, 68–84%）。高甲基化DNA（hmDNA）是总体汇总敏感性（86%；95% CI, 60–96%）和特异性（92%；95% CI, 80–97%）最高的生物标志物类别，且以组合形式应用时性能优于单一标志物。在专注于OSCC检测的研究中，未发现其他生物标志物类别或体液类型性能更优。未来的临床研究需对包含高甲基化DNA的组合进行更严格评估，以在保证足够敏感性的同时确立高特异性。

Introduction

头颈部癌症约占全球年诊断癌症的4.7%和癌症相关死亡的5.1%。近90%的头颈部癌症为鳞状细胞癌（HNSCC）。2023年，美国约有66,920例HNSCC新发病例和15,400例相关死亡。晚期诊断仍很普遍，III期和IV期癌症占新诊断口腔癌和咽癌的近三分之二，其5年生存率分别低至45%和32%。喉癌各期生存率也呈现类似趋势（I期：71.0%；II期：59.2%；III期：39.2%；IV期：37.4%）。早期（I期或II期）检测可显著提高HNSCC患者生存率并降低发病率，因此被视为改善预后的关键领域。

对于口腔腔，早期检测机会主要来自牙科护理或初级医疗环境中的视觉-触诊筛查。头颈部其他部位（如喉、口咽、下咽和鼻咽）的病变需借助器械才能直接观察，且患者初期可能仅表现为非特异性症状，易被误诊。口腔异常上皮病变常见，多数为良性，但口腔潜在恶性疾患（OPMDs）（如白斑）和早期OSCC与良性病变具有重叠的临床特征，其椅旁鉴别对初级保健提供者乃至专家都具有挑战性，可能导致误分类以及过度或不足的转诊和治疗。

在初级保健环境中使用的、具有足够准确性的实验室检测对于改善HNSCC的早期发现至关重要。在专家环境中，此类辅助手段可优化治疗后残留或复发疾病的监测。现有技术（如用于口腔病变检测和表征的辅助检测，包括光学辅助设备（如组织自发荧光）、活体染色和刷片细胞学）由于特异性有限和/或支持临床效用的数据不足而未广泛应用。检测下咽或喉部病变在解剖学上更具挑战性。此外，HNSCC治疗后患者因高复发和进展风险需要密切监测。仅依赖肉眼观察异常病变的决策存在实际挑战，而基于生物标志物的辅助手段可能克服这一难题。液体活检（通常涉及血液或唾液）可包含来源于基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学或代谢组学的多种用于癌症检测的分析物。液体活检研究涉及个体癌症类型（如结直肠癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、HNSCC）以及多种癌症的检测。

多种生物标志物，包括循环肿瘤DNA（ctDNA）中的体细胞突变、miRNA、环状RNA（circRNA）、信使RNA（mRNA）、表观遗传高甲基化DNA（hmDNA）、蛋白质和代谢物，已在大量文献中通过唾液、血浆或血清的液体活检方式针对HNSCC进行了评估。生物标志物的识别源于已知的基因突变和参与基因表达的分子通路。TP53、CDKN2A、NOTCH1、TGFBR2等基因的体细胞突变是文献中研究用于头颈癌检测的ctDNA示例。鉴于关于液体活检用于HSNCC检测的个体研究以及多项系统评价的大量存在，本伞状评价旨在评估不同标本类型和生物标志物类别下各种生物标志物的性能，为临床研究的进一步评估提供指导。其次，鉴于HNSCC高比例发生于口腔，加之治疗后环境中对便捷病变表征和监测的需求，我们总结了OSCC研究亚组的性能。

Protocols and registration

本伞状评价根据系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南进行报告，并在PROSPERO注册（CRD# 42024523373）。初始文献筛选、数据提取、报告指南依从性评估和质量评估由两名独立评审员（EB, RW）完成。

Literature search

通过系统检索Medline、Embase和Google Scholar数据库，识别截至2023年12月6日发表的关于使用液体活检检测HNSCC的系统评价（SRs）。

Summary of included reviews

检索共获得2,406条记录。去除重复后，对2,139条记录进行相关性审查；初步排除后，获取107篇全文文章。31篇SRs符合纳入和排除标准。生物标志物包括转录组学、蛋白质组学、基因组学和代谢组学类别。

Discussion

关于HNSCC检测的液体活检候选生物标志物已积累大量文献，需要通过证据合成进行评估。我们针对液体活检检测HNSCC进行了此项伞状评价，发现该主题的系统评价总体质量较高，但并未强力支持任何一种候选生物标志物或标志物组合。总体而言，HNSCC检测的候选生物标志物在不同类别和研究中表现出敏感性和特异性的广泛差异。高甲基化DNA（hmDNA）类别显示出最高的汇总性能，尤其是在组合应用中。未来的研究应侧重于在精心设计的前瞻性研究中验证有前景的生物标志物组合，特别是那些包含高甲基化DNA的组合，并明确其在早期检测和监测环境中的临床效用。

CRediT authorship contribution statement

Stella K. Kang: 概念化，形式分析，资金获取，方法论，监督，验证，可视化，撰写初稿，审阅编辑。Emily Brooks: 撰写初稿，可视化，软件，方法论，形式分析，数据管理。Rachelle Wolk: 撰写初稿，方法论，形式分析，数据管理，概念化。Mutita Siriruchatanon: 审阅编辑，撰写初稿，可视化，验证，方法论。A. Ross Kerr: 审阅编辑，监督，项目管理。

Funding

本研究由美国国立卫生研究院/国家牙科和颅面研究所（R01DE030169）支持。

Declaration of competing interest

作者声明以下可能被视为潜在竞争利益的财务/个人关系：Kang博士报告从未受相关工作中获得Wolters Kluwer的版税，并因无关的编辑委员会工作从美国伦琴射线学会获得酬金。其他作者声明无利益冲突。