综述：光与皮肤相互作用的蒙特卡洛模拟：治疗学和肿瘤学应用启示

《Photodiagnosis and Photodynamic Therapy》：Monte Carlo Simulations of Light-Skin Interactions: Implications for Therapeutic and Oncological Applications

本综述系统探讨了蒙特卡洛（MC）模拟在光与皮肤相互作用研究中的关键作用，聚焦于光动力疗法（PDT）、光热疗法（PTT）等光学治疗及皮肤癌诊断领域。文章详细解析了光在多层皮肤组织中的传播动力学、吸收（μa）与散射（μs）特性，以及MC模拟如何精准模拟复杂生物组织中的光传输，为优化治疗参数和开发非侵入式诊断工具提供理论框架，对推动肿瘤治疗精准化和个性化具有重要意义。

　　

光与皮肤相互作用的基础原理

光与皮肤组织的相互作用是光医学应用的核心基础。该过程主要涉及吸收、散射以及在组织界面发生的反射与折射。吸收是指光能量被组织内的发色团（如黑色素、血红蛋白、DNA等）捕获并转化为热能或其他形式的能量。散射则源于皮肤细胞和细胞外基质中各种微观结构（如细胞核、胶原纤维）在尺寸、形态和折射率上的差异，导致光子在传播过程中发生方向改变。皮肤界面的折射和反射现象也对光传播和最终强度分布有重要影响。

皮肤的光学性质主要由几个关键参数定义：吸收系数（μ_a）、散射系数（μ_s）和各向异性因子（g）。μ_a和μ_s分别量化了单位路径长度上光被吸收和散射的概率。g因子则描述了散射的方向性，其值介于-1（完全向后散射）到+1（完全向前散射）之间，在皮肤组织中通常表现为强烈的正向散射。常用的Henyey-Greenstein相位函数是模拟散射角分布的标准模型，但在某些条件下（如小源-探测器距离）可能会低估背向散射的贡献，此时Gegenbauer核函数或Mie相位函数可能更为适用。

皮肤本身具有复杂的多层结构，每一层都具有独特的光学特性。表皮层富含黑色素，主要功能是吸收光，其浓度是决定光子穿透深度的关键因素。其下的真皮层则同时发生散射和吸收，影响了整体的光反射和散射特性。皮下组织（hypodermis）以脂肪为主，其散射和吸收能力均低于上层组织，其中的脂质等发色团会影响光路径及其最终从组织逸出的方式。各层组织之间的异质性界面进一步改变了光的分布，增加了建模的复杂性。此外，与年龄相关的变化（如胶原密度降低、水合作用减少和皮肤粗糙度增加）会改变各层的吸收和散射行为，因此在诊断成像和治疗应用中都需要进行相应调整。

光与皮肤的相互作用表现出强烈的波长依赖性。不同波长的光被皮肤中的发色团特异性吸收，这不仅决定了光的穿透深度，也决定了最终的生物学效应。例如，血红蛋白在可见光谱区有特征吸收峰，这对真皮的光学特性有显著影响。而黑色素则在可见光范围内表现出宽泛且单调递减的吸收谱，没有明显的尖峰。这种波长依赖性在选择性光热解作用等应用中至关重要，该技术利用特定波长实现精确的热效应，同时避免对周围组织造成损伤。此外，光散射本身也随波长变化，较短波长的光通常比较长波长的光散射更强烈，这影响了成像应用中皮肤结构的可视化。

蒙特卡洛模拟技术及其优势

蒙特卡洛（MC）模拟方法是研究光在生物组织中传播的黄金标准。其基本原理是通过追踪大量光子包（photon packets）的随机轨迹，来统计性地模拟光子在组织中的迁移过程，精确计及吸收、散射以及与组织边界的相互作用等事件。这种基于粒子的方法使MC模拟能够以高保真度处理复杂的组织异质性，例如分层结构、发色团变化和血管架构。

与其他计算模型相比，MC模拟具有独特优势。有限元法（FEM）通过将组织域离散化为网格单元来求解辐射传输方程（RTE），适用于边界光滑、散射系数较低的组织，但在处理高散射或高度异质的生物组织时面临挑战，其网格划分和求解大型方程体系需要大量计算资源。扩散近似（DA）则假设光传输表现为扩散过程，仅在吸收可忽略的高度散射介质中有效，其计算效率高，适用于近红外光谱（NIRS）和漫射光学成像等应用，但在组织边界附近或低散射区域（如浅表皮肤层），其各向同性和均匀性假设会失效，导致结果不准确。MC模拟虽计算成本较高，但其在模拟复杂生物组织的光传输方面无与伦比的准确性和灵活性，使其成为光与皮肤相互作用研究的首选方法。

为提升计算效率，GPU加速并行计算、机器学习等技术已被广泛应用，显著缩短了模拟时间而不牺牲精度。涌现出的多种MC模型，如MCX、MMC和CudaMCML等，专为模拟可见光和近红外（NIR）光谱范围的光传输而设计，广泛应用于PDT和PTT。而对于电离辐射（如X射线、质子），则常用MCNP、Geant4、EGSnrc、Penelope和FLUKA等实现方案进行模拟，这些工具在放射治疗的精确剂量计算中不可或缺。值得注意的是，Geant4等实现方案兼具 versatility，能够处理电离和非电离辐射。

在治疗性皮肤病学中的应用

光动力疗法（PDT）

PDT是一种利用光敏剂在特定光照射下产生活性氧（主要是单线态氧）来选择性破坏病变细胞的治疗方法，广泛应用于非黑色素瘤皮肤癌和癌前病变的治疗，因其微创和低系统毒性而受青睐。MC模拟在PDT中扮演着关键角色，主要用于模拟光子在组织内的分布，计算光剂量（fluence rate），并优化治疗参数。

研究团队通过MC模拟深入探索了多种因素对PDT疗效的影响。例如，研究发现年龄和皮肤类型会影响PDT的效果，模拟表明日光可作为治疗浅表病变的实用光源。通过对比日光激活PDT与传统方法，MC模拟强调了治疗计划中精确计算的重要性。针对非黑色素瘤皮肤癌，有研究将低强度激光治疗（LILT）与PDT结合，通过MC模拟优化光传播和剂量测定，改善了组织氧合并增强了治疗计划。

针对光敏剂原卟啉IX（PpIX）在组织中分布不均的问题，MC模拟被用于构建复杂的模型以更准确地预测治疗结果，该模型考虑了前药的应用与其转化之间的动态相互作用。此外，研究还通过比较不同的肿瘤模型来检验PDT对肿瘤的治疗效果，强调了肿瘤结构在决定光穿透和治疗效率方面的重要性。

有团队开发了模拟PDT中关键组分（基态氧、单线态氧和光敏剂PpIX）分布的MC模型，并引入了肿瘤反应性单线态氧（TRSO）指标来增强治疗剂量测定。该模型得到了实验数据的验证，表明PDT对特定尺寸以下的肿瘤有效。为了提升计算效率，一种基于小波的遗传算法搜索（WGAS）被引入，显著缩短了计算光剂量分布的时间，使PDT规划更加实用和精确。另有研究采用微扰理论结合MC模拟，开发了快速光子注量计算方法，允许实时调整PDT参数，从而可能提高治疗效果并减少对正常组织的损伤。

针对内生性PDT，研究聚焦于优化粪卟啉III用于对抗金黄色葡萄球菌感染。MC模拟揭示了针对粪卟啉III吸收峰的特异性波长潜力，为治疗皮肤和软组织感染提供了更有效的途径。对于黑色素瘤治疗，研究人员开发了结构照明技术，并通过MC模拟进行优化，以减少过热并提高治疗效果。一项研究还引入了先进的3D多层黑色素瘤皮肤模型，结合MC模拟和机器学习，系统改变了黑色素和血液浓度以模拟光传播，增进了对光与组织相互作用的理解，支持了黑色素瘤治疗中的个性化治疗计划。

光热疗法（PTT）

PTT利用光热剂（PTAs，如金纳米棒、石墨烯、碳纳米管等）在近红外（NIR）光照射下将光能转化为局部热量，从而消融恶性细胞。MC模拟在PTT中主要用于模拟光传播、计算激光能量沉积以及研究由此产生的温度分布。

研究证实，金纳米棒（AuNRs）可显著增强PTT中对癌细胞的选择性破坏。MC模拟被用于验证金纳米棒辅助PTT在类皮肤组织体模中的有效性。另一项研究通过MC模拟比较了不同纳米颗粒的燃烧效率，确认中空纳米球在PTT应用中具有最佳效率。金纳米棒的浓度对激光能量吸收有显著影响，MC模拟显示更高浓度会导致吸收增加和潜在的热损伤。

集成MC模拟与生物热传递模型的研究，旨在识别治疗前列腺肿瘤的最佳加热方案。对于使用单壁碳纳米管（SWNTs）的PTT，非晶格MC模拟考察了SWNT特性和界面改性对加热效率的影响。结合MC模拟和生物热传递方程的研究，探讨了间歇加热、金纳米颗粒（GNP）体积分数和激光照射区域对热分布的影响。

有研究比较了MC和扩散近似方法，强调了实时温度监测对于最小化PTT中热损伤的重要性。数学仿真模型和MC模拟被用于研究PTT过程中的温度分布，并通过实验数据验证了结果。针对石墨烯纳米片的研究，通过MC方法考察了其特性和界面热阻对癌细胞和健康组织在PTT过程中温度变化的影响。

高强度聚焦超声（HIFU）与PTT的结合，经MC模拟和实验验证，可以改善光输送效率并增强光声信号。研究还通过MC模拟探讨了基于肿瘤深度、激光强度和金纳米棒体积分数的最佳治疗效果。针对艾灸和激光照射对生物组织的光热效应，MC模型被用于模拟光子传输和建立热传递模型。对于直接将金纳米颗粒注射到肿瘤组织中的PTT，MC方法被用于评估其最佳治疗效果。金纳米星可用于优化激光间质热疗法（LITT）治疗颅内肿瘤，其效能通过MC模拟和体内模型得到了证明。

针对皮肤激光治疗，研究人员开发了结合MC模拟和时域有限差分（FDTD）方法的模型，以预测光热损伤。该模型包含皮肤特异性数据，能准确预测损伤深度和面积，提高了皮肤科激光治疗规划的精确性。为研究光热效应，开发了结合MC模拟和Pennes生物热方程的多物理场模型，用于评估太赫兹和光学辐射对温升的影响，从而优化PTT以传递精确热量并最小化组织损伤。为增强PTT中的选择性热损伤，研究通过Geant4工具包的MC模拟考察了金纳米颗粒（GNPs）在900-1200 nm范围内对皮肤肿瘤光吸收的影响，结果表明即使低浓度的GNP也能显著增加吸收，从而在宽谱激光照射下实现更有效的肿瘤加热。

在癌症研究中的应用

基于成分的光学变化

癌症会通过改变各种成分（如黑色素、血红蛋白、水、蛋白质、脂质等）的浓度和分布，显著改变组织的光学特性。MC模拟能有效建模光与这些变化后的组织成分间的复杂相互作用，从而帮助识别癌症的特异性光学特征，这对非侵入性诊断技术至关重要。

研究通过MC模拟量化了黑色素浓度对脉搏血氧测定法（PPG）中光-组织相互作用的影响，表明标准SpO₂校准曲线会因深色皮肤在660 nm处更高的吸收而低估氧饱和度。偏振MC（PMC）模拟被用于区分正常皮肤、黑色素瘤和非黑色素瘤（SCC）皮肤，分析因成分改变导致的光学去偏振和二向色性变化。研究还通过空间分辨漫反射（SR-DR）光谱结合MC模拟，研究了光子在不同皮肤层的深度分布，提出了与皮肤层贡献相关的DR信号分解方法。

针对基底细胞癌（BCC），研究表明血液含量对漫反射光谱有重要影响，血液是影响皮肤癌光学模型的关键成分。对不同皮肤类型（包括基底细胞癌皮肤）的光学行为分析，通过MC技术提供了关于光脱毛和皮肤癌检测最佳波长的见解。为优化肿瘤组织中金纳米颗粒的X射线荧光（XRF）检测，MC模拟帮助确定了最佳的入射光谱能量和背散射几何结构，从而提高了信噪比和检测灵敏度。

非侵入性光学活检技术通过多层MC模拟和双模态光谱学来检测组织中的关键生物标志物，能够高精度区分正常和癌组织。对人类毛发（尤其是无色绒毛）在将紫外线辐射传输到黑色素干细胞中的作用及其对黑色素瘤发展的潜在影响的研究，也借助了MC模拟来模拟毛发的光学特性及其对紫外线透射的影响。

机器学习模型通过MC模拟数据进行训练，用于从空间频率域成像（SFDI）数据渲染热图，实时识别癌组织和正常组织。利用空间分辨DR和自体荧光（AF）光谱结合MC模拟，研究了代谢和形态变化对皮肤光学特性的影响，有助于通过内源性荧光团行为区分健康区和病理区。研究还建立了校正因子，以标准化模拟和临床空间分辨漫反射光谱的绝对量级，MC模拟被用于计算该校正因子。

血管变化

癌症会诱导血管系统的改变，如通过血管生成增加血容量、氧合水平变化以及血管密度和结构的变异。这些改变影响了光在组织内的吸收和散射，可以通过光学技术进行区分。MC模拟对于建模这些复杂相互作用至关重要，能够基于血管变化区分健康组织和癌组织。

研究开发了铜溴激光系统治疗血管畸形，利用MC模拟优化不同波长下的能量沉积，发现578.2 nm波长能实现最佳能量沉积，尤其能有效靶向更深层的血管。结合激光多普勒血流测量（LDF）和MC模拟的研究，建模了780 nm处皮肤光学微血管特性，展示了血容量和血流速度变化如何影响多普勒频谱。对BCC皮肤组织的研究揭示了血液含量变化对漫反射光谱的显著影响，指出血管变化是皮肤癌光学检测中的一个关键因素。

利用3D MC模拟的研究，建模了异质组织中的光传输和光声信号生成，证明该方法能有效预测真皮层血管产生的声信号。开发的光纤系统整合了漫反射光谱和LDF，使用MC模拟建模皮肤中的光传输，以测量血流和氧合作用，或评估局部加热期间的血红蛋白氧饱和度和灌注量，为微血管参数的全面评估提供了见解。

高光谱成像结合MC模拟被用于检测作为高胆固醇血症指示的黄瘤，该模型能有效识别脂质病变。通过MC模拟探索了PDT对肿瘤血管的影响，特别评估了血管损伤如何影响氧分布和治疗效果，引入了TRSO指标来量化这些变化。建议将反射共聚焦显微镜（RCM）与LDF相结合以增强皮肤癌成像，利用MC模拟研究具有不规则血细胞速度和浓度的皮肤组织模型。

基于MC的框架与深度学习神经网络相结合，分析了高光谱数据，识别了黑色素和血管密度变化如何影响皮肤病变的光学特征，增强了了对痣和白癜风等疾病的非侵入性诊断。提出的“漫射体内流式细胞术”（DiFC）用于检测血流中罕见的荧光标记循环细胞，MC模拟被用于系统优化和计算检测灵敏度函数。为改善对葡萄酒色斑等血管病变的激光治疗，开发了四面体MC模拟模型来预测治疗过程中的血管破裂，强调了血管曲率对光子沉积和激光能量输送的重要性。

形态学变化

癌症在细胞和组织水平上引发深刻的形态学变化，包括细胞大小、形状和组织的变异，以及细胞外基质的破坏。这些转变改变了光与组织的相互作用，改变了散射和吸收模式。MC模拟提供了一个强大的工具来建模这些变化，帮助识别可用于早期癌症检测和精确治疗计划的独特光学特征。

穆勒矩阵成像和MC模拟被用于研究癌组织的特征，考察了组织微观结构与穆勒矩阵特征之间的关系。MC模拟还被用于研究伦勃朗画作《沐浴的拔示巴》中乳腺癌的表现，模拟了光与皮肤和下层癌球的相互作用，揭示了仅在特定深度癌才会呈现青蓝色外观。开发了基于MC模拟的工具来定制非黑色素瘤皮肤癌的激光手术参数，从而提高了治疗精度。

结合组织病理学数据的MC模拟，建模了色素性皮肤病变的漫射光 remission，评估了对诊断至关重要的光谱成分，阐明了病变形态和发色团浓度如何影响光散射和吸收。对偏振激光散斑的研究，通过MC模拟证明图像散斑图案能比自由空间散斑更好地区分皮肤病变，从而改善了结构异常的无创诊断。

提出将RCM和LDF相结合的创新方法，利用MC模拟通过同时评估形态学和血管生物标志物来增强皮肤癌检测。MC模拟被用于模拟PDT的剂量测定，引入了肿瘤反应性单线态氧（TRSO）指标来优化治疗计划。采用3D MC辐射传输模型研究PDT期间光在肿瘤组织中的穿透情况，模拟比较了簇状肿瘤模型和平滑模型，揭示簇状模型允许更深的光穿透。

开发了使用MC模拟和分形噪声的数字体模算法来模拟皮肤癌的皮肤镜图像，该算法基于ABCD标准（不对称性、边界、颜色、直径）模拟光学特性，增强了对罕见肿瘤的无创诊断和研究。创建了两层逆模型来改善临床前肿瘤成像，并通过MC模拟计算检测灵敏度函数进行了验证。对人类毛发（特别是无色绒毛）在将紫外线辐射传输到黑色素干细胞中的作用及其对黑色素瘤发展的影响的研究，也借助了MC模拟。

利用Modified CudaMCML模拟探索了癌发生相关形态变化如何影响DR和AF光子分布，有助于开发用于皮肤癌诊断的光学多模态活检技术。分析了通过空间分辨漫反射光谱的光子在皮肤中的深度分布，MC模拟支持其分解模型，突出了单个皮肤层的贡献。开发了一种新颖的逆问题求解方案，以准确估计五层皮肤模型中逐层的光学特性，使用MC模拟生成光谱用于优化过程，通过强调每层皮肤独特的光学特性增强了对皮肤病理的诊断精度。

当前挑战与未来方向

尽管MC模拟取得了显著进展，但仍面临一些挑战和局限性。准确建模复杂组织结构及其光学特性是一大难题，组织成分的变异、异质性以及生理条件导致的动态变化可能导致模拟结果与实际之间的差异。高昂的计算成本和时间要求也阻碍了其常规临床使用。不同平台和临床环境下MC模型的标准化和验证是确保模拟结果一致性和可靠性的关键障碍。监管问题进一步复杂化了将MC模拟发现整合到常规皮肤病学实践中的过程。

新兴趋势有望克服当前限制并扩展MC模拟的效用。将MC模拟与人工智能（AI）和机器学习（ML）算法相集成是一个充满希望的趋势，AI和ML可以通过识别模式和优化参数来增强MC模拟的预测能力，而这些参数原本需要昂贵的计算资源来探索。将MC模拟与先进成像技术（如高光谱成像和光学相干断层扫描）相结合，可以提供更全面的数据集，提高组织表征和诊断的准确性。开发结合MC模拟和其他计算方法（如有限元建模）的混合模型，以捕捉更广泛的物理现象，是另一个有前景的方向。

AI和ML在提升MC模拟的计算效率、处理组织异质性的建模精度以及建立稳健的验证框架方面潜力巨大。具体包括：使用ML算法（如神经网络）创建替代模型，以极低的计算成本预测结果；AI系统动态分配资源以优化计算负载；ML驱动的方差缩减技术通过优先处理计算域中的高影响区域来提高模拟的收敛速度。AI驱动的优化算法可以估计光学参数，确保模拟输入的真实性；ML模型可以捕获组织异质性；后处理ML算法可以识别和纠正模拟输出与实验结果之间的偏差。在验证和校准方面，ML模型可以将模拟输出与大型实验数据集进行比较；基于AI的不确定性量化方法可以评估模拟预测的置信水平；ML算法可以迭代调整模拟参数以确保在不同场景下的稳健性。

为了实现大规模临床实施，AI和ML可以自动化分割、参数估计和数据可视化等流程；AI驱动的自适应框架可以根据应用需求调整计算复杂性；基于云的计算平台与AI功能相结合，可以使小型诊所和研究机构能够使用计算密集的MC模拟。

未来的研究应侧重于完善这些集成，特别强调实证验证和跨学科应用。解决如何优化MC模拟以在保持精度的同时降低计算成本，以及如何将MC模拟与实时成像和基于AI的分析有效集成以实现动态和患者特异性应用等问题，将至关重要。探索MC模拟在个性化医疗和靶向给药等新治疗领域的潜力，可能会开辟创新的治疗方法。解决这些挑战和探索新兴趋势可以进一步增强MC模拟在皮肤病学和肿瘤学中的适用性和影响力，最终带来改善的患者结局和更有效的治疗策略。