LINC01354通过抑制细胞分裂信号通路成为食管癌的新型肿瘤抑制因子与潜在生物标志物

《Scientific Reports》：Overexpression of LINC01354 predicts well prognosis and suppresses esophageal cancer progression

本研究针对食管癌(ESCA)中肿瘤抑制性长链非编码RNA的机制空白，通过多数据库挖掘发现LINC01354在ESCA中显著低表达且与患者不良预后相关。研究人员通过体内外实验证实过表达LINC01354可抑制ESCA肿瘤生长，并利用10x高深度蛋白质组学技术揭示其通过下调AURKA、CCND1等24个细胞分裂相关蛋白抑制肿瘤进展。该研究首次阐明LINC01354-细胞分裂信号轴在ESCA中的抑癌机制，为ESCA诊断和治疗提供了新靶点。

　　

在全球范围内，食管癌(ESCA)每年导致超过44万人死亡，是最致命的恶性肿瘤之一。中国作为食管鳞癌高发地区，患者确诊时多属晚期，五年生存率极不理想。尽管内镜筛查可有效发现早期病变，但对无法手术的晚期患者仍缺乏有效治疗手段。近年来，长链非编码RNA(lncRNA)在肿瘤发生发展中的调控作用日益受到关注，但食管癌中具有明确抑癌功能的lncRNA仍鲜有报道。

郑州大学附属郑州中心医院细胞研究与转化中心的崔元博团队在《Scientific Reports》发表的最新研究，首次系统揭示了LINC01354在食管癌中的抑癌机制。研究人员通过整合ENCOCRI、GEPIA等多个生物信息学数据库，发现LINC01354在12种癌症类型中普遍低表达，尤其在ESCA和乳腺癌(BRCA)中，低表达与患者总生存期(OS)缩短显著相关。进一步的诊断价值评估显示，LINC01354在GSE53622和GSE53624两个ESCA队列中的AUC值均超过0.88，展现出优异的诊断潜力。

关键技术方法包括：利用ENCORI和GEPIA数据库进行泛癌表达谱与生存分析；基于GEO队列的ROC曲线评估诊断效能；荧光原位杂交(FISH)验证组织微阵列(TMA)中LINC01354表达；裸鼠荷瘤模型评估体内抑癌效果；流式细胞术检测细胞周期；10x高深度蛋白质组学分析差异表达蛋白。

研究结果

LINC01354在人类泛癌中的表达谱

通过挖掘ENCORI数据库，研究人员发现LINC01354在12种癌症类型中均显著下调，包括膀胱尿路上皮癌(BLCA)、乳腺癌(BRCA)、胆管癌(CHOL)等。在GEPIA数据库的17种癌症分析中，LINC01354在15种恶性肿瘤中表达降低，仅在多形性胶质母细胞瘤(GBM)和低级别胶质瘤(LGG)中呈现高表达。这种表达异质性提示LINC01354可能在不同癌症中发挥组织特异性调控作用。

LINC01354表达的预后关联

生存分析显示，LINC01354高表达与BRCA、ESCA、肾透明细胞癌(KIRC)和葡萄膜黑色素瘤(UVM)患者的良好预后相关。然而在结肠腺癌(COAD)和胃腺癌(STAD)中却出现矛盾现象——高表达预示较差生存。这种双重角色提示LINC01354可能在不同癌症背景下具有复杂的功能调控网络。

LINC01354在ESCA中的诊断价值

聚焦ESCA的研究发现，LINC01354在肿瘤组织中表达显著低于配对癌旁组织。在GSE53622队列中，95%的ESCA病例呈现LINC01354低表达，GSE53624队列中这一比例达89.9%。qRT-PCR实验进一步证实，与正常食管上皮细胞Het-1A相比，四种ESCA细胞系(TE1、KYSE70、KYSE150、KYSE450)中LINC01354转录水平均显著降低。FISH检测直观展示了LINC01354在ESCA组织芯片中的低表达状态。

LINC01354过表达抑制ESCA进展

功能实验表明，LINC01354过表达显著抑制裸鼠体内肿瘤生长，肿瘤体积和重量明显减少。流式细胞术检测发现LINC01354可阻滞ESCA细胞周期进程。共表达基因富集分析显示，LINC01354主要参与细胞周期调控通路，从分子层面解释了其抑癌机制。

LINC01354抑制ESCA的分子机制

通过10x高深度蛋白质组学技术，研究人员发现LINC01354过表达导致46个蛋白上调和81个蛋白下调。这些差异表达蛋白显著富集于细胞分裂相关通路。特别值得注意的是，24个细胞分裂相关蛋白的表达被显著抑制，包括AURKA、AURKB、BRCA2、CCND1、CDC20和SOX9等关键调控因子。这些发现首次在分子层面揭示了LINC01354通过调控细胞分裂信号通路抑制ESCA进展的机制。

研究结论与讨论

该研究首次绘制了LINC01354在人类泛癌中的表达图谱，确立了其在ESCA中的肿瘤抑制功能。多组学证据表明，LINC01354通过调控细胞分裂相关蛋白网络抑制肿瘤增殖，为ESCA提供了新的诊断生物标志物和治疗靶点。值得注意的是，LINC01354在COAD/STAD中表现出的矛盾预后价值提示其可能具有癌症类型特异性功能，这为后续研究提供了重要方向。

从转化医学视角，该研究提出了通过补充肿瘤抑制性lncRNA治疗ESCA的新策略。相较于传统靶向致癌lncRNA的策略，LINC01354过表达疗法可能具有更好的安全性。未来研究需在更多临床前模型中验证其治疗潜力，并探索其与现有疗法的协同效应。

这项研究不仅深化了对lncRNA在食管癌中作用机制的理解，更重要的是开辟了通过调控"LINC01354-细胞分裂信号轴"治疗ESCA的新途径，为改善这种高死亡率癌症的临床预后带来了希望。