利妥昔单抗治疗难治性过敏性肺炎的临床疗效与安全性前瞻性研究

《Scientific Reports》：Rituximab therapy in patients with treatment-refractory hypersensitivity pneumonitis

针对传统免疫抑制治疗无效的过敏性肺炎（HP）患者，本研究前瞻性评估了利妥昔单抗（Rituximab）的治疗潜力。结果显示，治疗后患者FVC（用力肺活量）下降速率显著减缓（从-7.54%降至-0.93%），mMRC呼吸困难评分和6分钟步行距离（6MWD）均显著改善，证实利妥昔单抗可作为难治性HP的安全有效挽救治疗方案。

　　

过敏性肺炎（Hypersensitivity Pneumonitis, HP）是一种由特定环境抗原引发的复杂间质性肺病，患者表现为进行性呼吸困难、咳嗽和肺功能下降。尽管传统治疗采用糖皮质激素联合抗原回避策略，但多数患者仍会出现疾病进展，肺纤维化不可避免，临床亟需更有效的治疗方案。近年来，B细胞靶向治疗在自身免疫性疾病和部分间质性肺病中展现出潜力，这促使研究人员探索利妥昔单抗——一种靶向CD20的抗B细胞单克隆抗体——在难治性HP患者中的应用价值。

该研究由开罗大学Kasr Al Ainy医院胸科团队开展，发表于《Scientific Reports》，是一项前瞻性队列研究。研究人员招募了30例经多学科讨论确诊、且对传统免疫抑制治疗无效的非纤维化型HP患者，所有患者在入组前均接受过至少6个月的抗原回避及免疫抑制剂治疗。研究中，每位患者接受两次利妥昔单抗输注（第0天和第15天，每次1g），并在治疗前6个月（M-6）、治疗开始时（M0）及治疗后6个月（M+6）三个时间点评估肺功能、运动耐量和症状变化。

研究采用的主要技术方法包括：肺功能检测（重点监测FVC和FEV₁）、6分钟步行试验（6MWT）以评估运动耐量与血氧变化、高分辨率CT（HRCT）影像学评估、支气管肺泡灌洗（BAL）细胞分析以确认淋巴细胞增多（≥40%），以及mMRC量表评定呼吸困难程度。此外，研究还通过逻辑回归分析探索了治疗反应的预测因素。

Demographic data

研究最终纳入30例患者，平均年龄39.9岁，90%为女性。绝大多数（73.3%）由家禽饲养相关抗原引发，23.3%患者抗原未明。所有患者HRCT主要表现为小叶中心结节（70%）、马赛克征（36.7%）和磨玻璃影（30%），BAL均显示显著淋巴细胞增多。

Functional and clinical assessment before rituximab administration

治疗前（M0），患者肺功能严重受损：FVC%预计值为51.03±11.06%，6分钟步行距离仅258.67米，运动后血氧饱和度下降11.4%，mMRC呼吸困难评分达2.77（中度呼吸困难）。

Functional and clinical assessment after rituximab administration

治疗后6个月（M+6），尽管FVC%预计值仍略有下降（50.1±12.7%），但下降速率从治疗前的-7.54%显著减缓至-0.93%（p<0.001）。与此同时，临床症状明显改善：mMRC评分降至1.83（p<0.001），6分钟步行距离增加近50米（p=0.001），运动后血氧饱和度下降幅度减少至5.33%。

Responder vs Non-responder分析

研究进一步将患者分为应答组（n=16）和无应答组（n=14）。结果显示，高BMI（31.7 vs 28.1, p=0.037）和未明抗原暴露（42.9% vs 6.25%, p=0.031）与治疗无应答显著相关。多因素分析提示BMI是负向预测因子（OR=0.804）。

安全性表现

治疗过程中无死亡事件报告，仅5例发生轻中度呼吸道感染（10%为下呼吸道，6.7%为上呼吸道），未出现低球蛋白血症或其他严重不良反应。

本研究得出结论，利妥昔单抗可显著减缓难治性HP患者的肺功能下降速率，改善运动耐量和呼吸困难症状，且安全性良好。尤其值得注意的是，该治疗对非纤维化型、BAL淋巴细胞增多为主的HP患者效果更为显著。尽管治疗后FVC绝对值未显著上升，但其下降速率的大幅减缓仍具有重要临床意义，意味着疾病进展得以有效遏制。

此外，研究首次提出BMI可能是利妥昔单抗治疗反应的预测因素，推测与肥胖相关炎症状态影响药物疗效有关，这一发现为个体化治疗提供新方向。尽管研究存在样本量有限、未纳入DL_CO（一氧化碳弥散量）评估及缺乏对照组等局限，但其结果仍为难治性HP提供了等级较高的临床证据，支持利妥昔单抗作为挽救治疗选择。未来需开展更长随访期、多中心随机对照试验，进一步验证其长期疗效与最佳给药策略。