分次照射逐渐削弱FLASH放疗对小鼠急性皮肤损伤的保护效应

《Radiotherapy and Oncology》：Fractionation increasingly reduces FLASH sparing for acute murine skin damage

本刊推荐：为解决FLASH放疗在分次照射模式下的保护效应不确定性问题，研究人员开展了不同分次方案（单次、4次、8次）下超高剂量率（FLASH）与常规剂量率（CONV）照射对小鼠急性皮肤毒性的对比研究。结果表明FLASH保护效应随分次增加而减弱（单次DMF=1.41，4次DMF=1.18，8次DMF=1.05），提示临床FLASH放疗可能最适合高度超分次方案。

　　

在放射治疗领域，如何平衡肿瘤控制与正常组织保护始终是核心挑战。传统放疗通过分次照射策略利用正常组织与肿瘤细胞修复能力的差异来实现保护，但加速超分次方案带来的急性毒性问题仍亟待解决。近年来，FLASH放疗（超高剂量率放射治疗）作为一种革命性技术崭露头角，其单次照射在临床前研究中展现出显著正常组织保护效应，然而大多数临床放疗采用分次方案，FLASH效应在分次照射下的表现成为临床转化的关键科学问题。

这项发表于《Radiotherapy and Oncology》的研究由丹麦奥胡斯大学医院粒子治疗中心的Line Kristensen团队完成，系统探讨了分次照射对FLASH保护效应的影响。研究人员选择雌性CDF1小鼠急性皮肤损伤模型，采用16 MeV电子束，比较常规剂量率（CONV，0.16 Gy/s）与FLASH（251±12 Gy/s）在单次、4次（每日1次）和8次（每日2次，间隔6小时）照射方案下的毒性差异。研究纳入379只小鼠，通过每日皮肤评分（9-28天）建立剂量-反应曲线，计算毒性剂量50（TD₅₀）和剂量修饰因子（DMF）。

关键技术方法包括：FLASH-enabled研究加速器（TrueBeam，Varian）提供超高剂量率电子束；无麻醉小鼠后肢固定水浴照射技术；基于皮肤损伤分级（0.5-3.5分）的急性毒性评估体系；逻辑回归模型计算TD₅₀和DMF。

研究结果部分，急性皮肤损伤发展特征显示：所有方案中毒性均在照射后10-12天出现，14-15天达峰，随后逐渐缓解。剂量-反应曲线清晰表明，单次照射FLASH组与CONV组曲线分离最大，4次方案分离减小，8次方案仅轻微分离。

剂量修饰因子量化分析显示：单次照射的DMF为1.41（95%CI：1.34-1.48），4次方案降至1.18（95%CI：1.10-1.26），8次方案进一步降至1.05（95%CI：0.98-1.12）且无统计学意义。不同毒性等级（2.5、3.0、3.5级）均呈现相同趋势。

讨论部分指出，本研究首次通过完整剂量-反应曲线量化分次FLASH效应，证明保护效应随分次增加而递减的规律。这种递减可能与剂量依赖性有关，即FLASH效应在较高分次剂量下更显著。尽管8次方案保护效应不显著，但4次方案18%的DMF仍具临床价值，尤其适用于当前放疗高度超分次化趋势。

研究结论强调，FLASH保护效应存在明显分次依赖性，单次照射41%的保护效应在4次方案中减半，8次方案进一步降至不显著的5%。这表明临床FLASH实施需权衡分次策略，在超分次方案中可能发挥最大效益。该研究为FLASH放疗的临床转化提供了重要分次方案优化依据，推动了个性化FLASH放疗策略的发展。