头尾有别：基于肿瘤位置的胰腺癌预后深度解析与分子特征研究

《ESMO Gastrointestinal Oncology》：Heads or tails? In-depth analysis of pancreatic cancer outcome according to tumor location

本综述深入探讨了胰腺导管腺癌（PDAC）原发肿瘤位置（头部 versus 体尾部）对临床特征、分子谱及预后的影响，揭示头部肿瘤中位总生存期（mOS）显著更长（20.6个月 vs 16.2个月，P<0.001），体尾部肿瘤更易转移且预后较差，为PDAC精准治疗提供重要依据。

　　

引言

胰腺癌发病率持续上升，预计在2030-2040年间将成为工业化国家中癌症相关死亡的第二大原因。2014至2020年间，所有分期胰腺癌的5年总生存率仅为12.4%，这一增长趋势令人担忧。当前的治疗策略基于患者体能状态和由多学科团队（包括放射科医生和外科医生）评估的可切除性。在靶向治疗时代，胰腺导管腺癌（PDAC）仍是一个例外，临床试验屡遭失败。尤其是曾被寄予厚望的免疫疗法未能达到预期效果。其影响因素包括低肿瘤突变负荷、免疫细胞浸润差以及高基质比例，这些是免疫疗法的内在耐药机制。因此，下一步是深化我们对PDAC生物学和分子特征的理解。

胰腺起源于前肠内胚层，随后分为腹侧芽和背侧芽。背侧胰芽生成头部前部、颈部、体部和尾部，而腹侧芽则形成头部后部。这种胚胎学起源导致组织结构的差异；例如，尾部富含胰岛。PDAC的临床表现各异，肿瘤可发生于头部（H）（引起黄疸、肠梗阻、感染）或体尾部（B/T）（引起疼痛、腹部包块）。

与结直肠癌类比，我们假设胚胎学差异可能导致不同的临床和分子模式，从而产生不同的预后。本研究回顾性分析了根据胰腺内原发肿瘤位置划分的PDAC患者的临床特征、结局和分子改变。

患者与方法

患者

2012年至2024年间，所有经组织学确诊为PDAC并在我们机构随访或转诊至我们机构的连续患者，若其诊断时原发灶位置已知，则符合条件并被纳入。诊断时的疾病分期根据美国国家综合癌症网络（NCCN）指南定义。数据截至于2024年5月，以确保至少6个月的随访时间。数据通过医院病历审查收集，并使用安装在Gustave Roussy的REDCap电子数据捕获工具进行管理。这项回顾性研究遵循法国MR004方法学中关于非干预性回顾性健康研究的通用数据保护规定，并获机构审查委员会（IRB N 2024-415）批准，符合赫尔辛基宣言。

分子改变分析

未加选择的PDAC患者被提供分子谱分析，作为通过加入我们机构精准医学项目（STING NCT0493252）的常规临床护理的一部分。不同的分子检测 panel 包括肿瘤组织的内部 panel、FoundationMedicine?（肿瘤组织）或 FoundationOne Liquid CDx?（液体活检）panel。

临床结局

中位总生存期（mOS）定义为从诊断到任何原因死亡或失访的时间。转移诊断后的mOS定义为从转移诊断到任何原因死亡或失访的时间。我们计算了从开始化疗之日起至进展或死亡的中位无进展生存期（mPFS1）。一线mOS定义为从开始一线化疗之日起至死亡或失访的时间。只有至少有一次疾病评估可用的患者被纳入化疗敏感性分析。肿瘤反应使用计算机断层扫描（CT）根据RECIST1.1进行评估。

统计学

描述性分析使用Fisher精确检验和Pearson卡方检验处理分类变量，使用两样本t检验和Wilcoxon符号秩检验处理定量变量。生存曲线基于Kaplan-Meier估计，单变量分析使用对数秩检验进行。多变量分析使用比例风险Cox模型进行，调整因素包括诊断年龄、原发肿瘤部位、手术切除状态、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）以及是否存在肺和肝转移。统计分析使用RStudio 2022.12.0+353 ‘Elsbeth Geranium’ 版本进行。

结果

临床特征

2012年至2024年间，共有1011名PDAC患者在我们中心接受治疗。其中，520名（51%）患者的原发肿瘤位于头部（H），491名（49%）位于体尾部（B/T）。中位随访时间为16个月（四分位距IQR 8.1-27.4个月）。

诊断时的中位年龄为63岁（IQR 56-71岁），530名患者为男性（52%）。在H肿瘤组中，185名（35%）患者患有可切除或临界可切除疾病，79名（15%）患有局部晚期疾病，240名（46%）在就诊时已发生转移。在B/T组中，91名（18%）患者患有可切除或临界可切除疾病，54名（11%）患有局部晚期疾病，341名（70%）就诊时已发生转移。两组中，肝脏都是最常见的转移部位[H组252名（48%），B/T组206名（42%）]，其次是肺部[H组60名（11%），B/T组40名（8%）]和腹膜[H组34名（6%），B/T组55名（11%）]。H肿瘤组肝转移显著更丰富（P = 0.049），而B/T肿瘤则更多发生癌性腹膜炎（P = 0.016）。

总体而言，H肿瘤在诊断时处于非转移期的比例高于B/T肿瘤（54% versus 31%，P < 0.0005），这可能是由于H肿瘤更早出现黄疸所致。

与H肿瘤相比，B/T肿瘤观察到更多的血栓事件（36% versus 22%，P < 0.0005）以及诊断时更多的转移（341例 versus 240例，P < 0.001），表明其临床表现更晚期、更具侵袭性。

分子改变

分子谱分析在肿瘤组织（n = 187, 50%）或液体活检（n = 170, 45%）或两者（n = 20, 5%）上进行，主要在转移期（87%）。两组中最常发生改变的基因是KRAS（78%）、TP53（69%）、CDKN2A（24%）和SMAD4（12%）。中位突变频率和主要分子改变的谱分布在两组之间没有差异，与所使用的分析方法无关。值得注意的是，两组之间KRAS频率没有差异，主要可操作改变也没有差异。

结局

从初始诊断起算的mOS在H肿瘤中为20.6个月（95%置信区间CI 19.2-22.4个月），在B/T肿瘤中为16.2个月（95% CI 14.2-17.8个月，P = 0.00057）。当区分体部和尾部时，未观察到统计学显著差异[分别为16.2个月（95% CI 13.9-18.2个月）和16.1个月（95% CI 11.6-19.2个月）]。

从转移诊断起算的mOS在H肿瘤中为14.4个月（95% CI 13.4-16.7个月），在B/T肿瘤中为12.9个月（95% CI 11.0-14.9个月，P = 0.033）。然而，在同时性转移患者中，这种差异不再具有统计学意义[13.5个月（95% CI 12.3-16.0个月） versus 11.1个月（95% CI 9.7-13.3个月），P = 0.18]。

在诊断时处于非转移期的患者中，无论肿瘤位置如何，原发肿瘤的手术切除均与显著更长的mOS相关：H肿瘤为36.2个月（95% CI 29.5-49.7个月），B/T肿瘤为32.1个月（95% CI 26.4-51.2个月），而未切除患者分别为17.8个月（95% CI 16.2-19.3个月）和13.9个月（95% CI 12.4-16.3个月）（P < 0.0001）。辅助治疗对患者结局的影响不因肿瘤位置而异。

在多变量分析中，调整了单变量分析中具有统计学意义的变量（诊断年龄、原发肿瘤位置、切除状态、NLR以及是否存在肝或肺转移）后，mOS在切除患者（风险比HR 0.36，P < 0.001）、有肺转移的患者（HR 0.55，P = 0.003）和低NLR患者（HR 0.56，P < 0.001）中得到改善。相反，B/T原发肿瘤部位（HR 1.23，P = 0.03）和肝转移（HR 1.25，P = 0.02）与较差的预后相关。

对于H和B/T肿瘤，一线使用FOLFIRINOX方案的mOS与一线基于吉西他滨的方案无显著差异。同样，H肿瘤（6个月，95% CI 5.5-6.5个月）和B/T肿瘤（6.4个月，95% CI 5.6-7.0个月）之间的mPFS1也未观察到差异。

讨论

本研究报告了根据原发肿瘤位置划分的PDAC患者的临床特征和结局。与B/T肿瘤相比，H肿瘤的mOS显著更长（20.6个月 versus 16.2个月，P = 0.00057），无论是在整个队列中还是在转移诊断时的患者亚组中。这些发现与文献中的回顾性数据一致，包括国家登记数据和最近的荟萃分析。一种可能的解释是选择偏倚，因为黄疸通常是H肿瘤的诊断“红旗”。

美国监测、流行病学和最终结果（SEER）登记处报告称，与原发H肿瘤相比，B/T原发肿瘤的切除率较低（16.1% versus 29.9%，P < 0.001），且总生存期较差[优势比OR 1.11，95% CI 1.00-1.23，P = 0.05]。尽管差异未达到统计学显著性，但我们观察到在同时性转移患者中，H肿瘤的OS有改善趋势[13.5个月（95% CI 12.3-16.0个月） versus 11.1个月（95% CI 9.7-13.3个月），P = 0.18]，提示可能存在领先时间偏倚。然而，多变量分析强调，无论手术切除状态如何，B/T原发肿瘤部位都是一个不良预后因素（HR 1.23，95% CI 1.02-1.49，P = 0.03）。

观察性数据表明，B/T肿瘤可能对FOLFIRINOX化疗更敏感，尽管这些证据来自小规模队列。在我们的研究中，我们无法就化疗敏感性得出任何结论，因为未测量的混杂因素可能影响了治疗反应。最近的研究发现了能够预测对基于吉西他滨方案敏感性的分子特征。虽然这些仍局限于临床试验环境，但探索原发肿瘤位置是否会调节这些特征将具有相当大的意义。

这些临床观察结果背后的分子和遗传差异仍未完全了解。B/T肿瘤的特点是上皮-间质转化（EMT）通路增强和抗肿瘤免疫受损，这可能部分解释了其较差的预后。体外研究进一步表明M2巨噬细胞基质浸润更高，这与B/T肿瘤较差的结局相关。在我们的队列中，未观察到主要分子改变的显著差异，可能是由于突变 prevalence 相对较低以及所采用检测方法的灵敏度有限。Micaily等人报告称，B/T PDACs富集了DNA损伤反应基因的突变，如BRCA1、BRCA2和PALB2（21.7% versus H肿瘤中的15.6%，P < 0.002）。与其他报告一起，这表明B/T肿瘤具有独特的分子谱，这可以解释其对铂类疗法更高的敏感性——这一发现未在我们的研究中得到证实。这些分子特征是从肿瘤发生之初就固有的，还是在疾病进展过程中获得的，仍然不确定，需要在前瞻性研究中进一步调查。

鉴于KRAS突变的高 prevalence（本研究为78%），新兴的KRAS抑制剂，尤其是抗G12C/G12D，以及其他有前景的靶向疗法，可能为PDAC的精准医学提供新机遇。

我们的研究有几个优势，包括其大样本量和最近的招募期，反映了FOLFIRINOX时代的治疗。另一方面，必须承认一些局限性。该队列中观察到的OS超过了文献报道，反映了在三级医疗中心接受治疗的患者的选择，尽管一部分患者是在法国多家医院招募的。此外，由于头部起源于腹侧芽和背侧芽，不能排除错误分类偏倚。尽管如此，我们倾向于采用更基于影像学报告的实用分类。

另外，分子谱分析仅适用于373名患者（占队列的三分之一），这可能限制了我们研究结果对晚期PDAC患者的普适性。我们队列中KRAS突变的 prevalence 为78%，低于预期，可能反映了液体活检灵敏度较低，加上生存偏倚导致KRAS野生型肿瘤的表观富集。

结论

在这个大型回顾性队列中，发现H-PDAC患者比B/T-PDAC患者具有更长的mOS。原发肿瘤位置是这种疾病的替代标志物还是真正的生物学决定因素，需要澄清。未来结合大型、多中心队列与基因组学、转录组学和临床数据的前瞻性研究对于进一步揭示PDAC的异质性至关重要。