新型PAK1基因变异导致从轻度发育迟缓到婴儿癫痫痉挛综合征的临床表型谱研究

《Seizure: European Journal of Epilepsy》：Novel PAK1 Variants Related to a Variable Phenotypic Spectrum Ranging from Mild Developmental Delay to infantile epileptic spasms syndrome

本文报道了5例新型PAK1基因变异导致的神经发育障碍，首次发现镶嵌变异（Leu470Pro）与婴儿癫痫痉挛综合征（IESS）表型。通过蛋白结构模拟揭示变异通过影响氢键网络导致功能获得机制，为理解PAK1相关疾病谱系（巨颅/发育迟缓/癫痫）提供新视角。

　　

^Highlight

患者

对2019年8月至2025年1月期间北京大学第一医院儿科癫痫中心3550例已确认单基因变异的癫痫病例进行回顾性分析，其中5例（0.15%）携带PAK1杂合变异患者被纳入表型分析（表S1）。临床评估包括癫痫表型、发育里程碑、脑电图和神经影像学。

遗传诊断

全外显子测序分析发现5个新生PAK1错义变异：c.935T>G/p.Ile312Ser、c.1219G>A/p.Asp407Asn、c.1358T>C/p.Met453Thr、c.1409T>C/p.Leu470Pro和c.1427T>C/p.Ile476Thr。值得注意的是，患者4存在p.Leu470Pro镶嵌变异，变异等位基因频率为13.4%（13/97）。这些变异均未出现在群体频率数据库（gnomAD等）中。

讨论

本研究报道了5例携带新型PAK1变异的不相关患者的临床遗传特征，呈现出高度异质性的癫痫表型谱。值得注意的是，与严重表型相关的变异预测会破坏氢键网络，而Asp407Asn变异则显示与ATP的氢键增加，这可能是其表型较轻的结构基础。

结论

本研究检测到5个新型PAK1变异，其中Leu470Pro为首次报道的镶嵌变异。4例患者出现癫痫发作类型包括局灶性发作和癫痫痉挛，1例确诊为婴儿癫痫痉挛综合征（IESS）。所有患者均表现轻度至重度发育迟缓/智力障碍（DD/ID）。携带Asp407Asn变异的患者是首例仅表现为轻度发育迟缓且头围正常的病例。