基于多中心真实世界OMOP-CDM数据的机器学习模型预测奥卡西平所致严重低钠血症的研究

《Seizure: European Journal of Epilepsy》：Predicting Oxcarbazepine-Induced Hyponatremia in Adult Epilepsy Patients: A Multicenter Machine Learning Analysis Using Real-World CDM Data

本研究利用多中心真实世界OMOP-CDM数据，通过机器学习方法预测成人癫痫患者奥卡西平（OXC）诱导的严重低钠血症（≤128 mmol/L）。XGBoost模型表现最佳（AUROC 0.83），SHAP分析揭示丙戊酸、利尿剂、高OXC剂量等关键风险因素，为临床个性化监测提供数据支持。

　　

癫痫是常见的神经系统疾病，奥卡西平（Oxcarbazepine, OXC）作为一线抗癫痫药物（Antiseizure Medication, ASM）在临床广泛应用。然而，OXC治疗伴随一个不容忽视的风险——低钠血症。这种电解质紊乱轻则表现为无症状的实验室异常，重则可引发严重临床事件，包括骨折、神经系统后遗症甚至死亡。即便是慢性轻度低钠血症，也与跌倒风险增加、步态障碍和认知功能受损相关，严重影响患者生活质量。

目前临床实践中ASM的选择多依赖专家意见和试错方式，针对OXC相关低钠血症风险的预测研究较少。尤其缺乏利用大规模真实世界数据进行机器学习预测的探索。低钠血症发病隐匿、病因多元，早期识别困难，亟需建立有效的预测模型来辅助临床决策，优化治疗策略，降低OXC相关并发症风险。

为此，研究团队开展了一项基于多中心真实世界数据的研究，旨在评估OXC诱导严重低钠血症的患病率并识别其风险因素。该研究近期发表于《Seizure: European Journal of Epilepsy》。

本研究主要采用了以下关键技术方法：利用来自韩国两家三级医院（Pusan National University Hospital和Pusan National University Yangsan Hospital）的电子健康记录，并将其转化为Observational Medical Outcomes Partnership–Common Data Model（OMOP-CDM）标准化数据集；纳入2011年至2022年间接受OXC治疗并有至少一次血清钠测量的成年癫痫患者，定义严重低钠血症为血清钠浓度≤128 mmol/L；从OMOP-CDM中提取人口统计学特征、疾病史、实验室结果和用药记录等结构化变量；设计两个预测实验，分别采用单机构训练与外部验证、多机构训练与评估策略，应用XGBoost、随机森林、支持向量机（SVM）、逻辑回归和朴素贝叶斯五种机器学习算法；使用SHAP（SHapley Additive exPlanations）值进行模型解释性分析。

3.1. 患者人口统计学和临床特征

共纳入2253例患者，严重低钠血症患病率为8.4%。两家医院患者在年龄、基础疾病、合并用药等方面存在显著差异，如PNUH患者平均年龄更高，高血压、糖尿病患病率更高，而PNUYH患者脑外科手术比例更高，某些抗癫痫药物使用率也不同。

3.2. 模型性能——实验1（单机构模型）

使用PNUH数据训练XGBoost模型，内部验证表现良好（AUROC 0.84），但外部验证性能有所下降（AUROC 0.81）。模型在所有验证集中均保持高阴性预测值（NPV > 0.95），表明其排除严重低钠血症的能力强。SHAP分析显示，丙戊酸（Valproate）使用、利尿剂、OXC剂量、急诊入院状态、催眠药和年龄是最重要的风险预测因素。

3.3. 模型性能——实验2（多机构模型）

使用两家医院合并数据训练模型，XGBoost表现最佳（AUROC 0.83，F1-score 0.41），优于其他算法。随机森林和朴素贝叶斯也表现较好，SVM性能最低。多机构模型显示出更好的校准性和泛化能力。SHAP分析再次确认利尿剂、丙戊酸使用和OXC剂量是最具影响力的预测因子，其他贡献因素包括急诊入院、年龄、催眠药、左乙拉西坦（Levetiracetam）、钙通道阻滞剂以及多种合并症和合并用药。

研究表明，利用OMOP-CDM框架下的多中心真实世界数据，机器学习模型能够有效预测OXC引起的严重低钠血症风险。XGBoost算法在单机构和多机构训练中均表现出稳定且优异的性能（AUROC 0.83-0.84）。模型具有高阴性预测值，能可靠识别低风险患者，支持安全继续OXC治疗；而对高风险患者则提示需加强监测或考虑替代治疗方案。

SHAP解释性分析揭示了多个关键风险因素，包括丙戊酸、利尿剂、高OXC剂量、高龄等，这些发现与既往药理机制和临床观察一致。例如，丙戊酸可能通过刺激抗利尿激素（ADH）释放、损害肾脏自由水排泄而加剧OXC的ADH样效应；利尿剂特别是噻嗪类促进钠丢失和容量消耗；OXC剂量依赖性地增加低钠血症风险。此外，卒中史、钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、催眠药以及其他抗癫痫药物（如左乙拉西坦、普瑞巴林、拉考沙胺）也被识别为相关因素，可能通过药效学相互作用、多药联合的代谢负担或未测量的混杂因素影响风险。

该研究的优势在于采用OMOP-CDM标准化数据结构，支持高效、可扩展的多中心预测建模，提升了模型的泛化性和可重复性。机器学习方法能够捕捉变量间复杂非线性关系，提供更全面的风险评估，尤其适用于多药治疗的患者。

然而，研究也存在一些局限性：回顾性设计可能引入未测量的混杂和时序偏倚；阳性预测值（PPV）较低可能限制其作为独立警报工具的立即临床应用；仅纳入两家国内机构数据可能影响外推性；SHAP分析虽增强可解释性，但仍受特征相关性影响。

结论方面，本研究证实了基于多中心真实世界数据机器学习预测OXC致严重低钠血症的可行性和临床价值。XGBoost模型表现出色，SHAP分析提升了模型透明度，有助于识别关键风险因素。这些模型有望整合到电子健康记录临床决策支持系统中，实现实时风险评分，指导个体化治疗决策，优化监测策略，最终提升癫痫药物治疗安全性。未来需在更广泛、多国OMOP-CDM网络中进行验证，并进一步探索模型在临床工作流程中的应用效果。