综述：如何分析纵向数据？睡眠医学中连续气道正压通气依从性研究的逐步分析方法

本综述系统阐述了纵向数据分析的四步框架（数据描述、可视化、问题定义与统计建模），并以睡眠医学中CPAP（Continuous Positive Airway Pressure）依从性研究为例，详细演示了重复测量方差分析（ANOVA）、χ2趋势检验、K-means聚类、潜转移分析（LTA）、组基轨迹建模（GBTM）、增长混合模型（GMM）、广义线性混合模型、自回归积分滑动平均（ARIMA）与互相关分析、时间事件（生存）模型以及隐马尔可夫模型（HMM）等十种核心统计方法的原理、应用场景与实施要点，为临床研究者处理复杂纵向数据提供了方法学指导。

　　

数据描述：理解纵向数据的本质

纵向数据是指在多个时间点上对同一研究对象（如患者）重复测量同一变量所获得的数据。在睡眠医学研究中，这类数据尤为常见，例如持续监测阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者使用连续气道正压通气（CPAP）治疗的依从性（每晚使用小时数）或嗜睡量表（ESS）评分随时间的变化。与横断面数据仅提供某个时间点的“快照”不同，纵向数据能够揭示个体内部的变化轨迹、动态模式以及治疗反应的异质性。

数据描述是分析的第一步，旨在深入理解数据集的基本特征。这包括识别变量的类型（数值型，如CPAP使用小时数；分类型，如依从性等级）、测量时间点的数量和间隔、是否存在缺失值及其模式（如完全随机缺失MCAR、随机缺失MAR）。例如，在模拟的CPAP依从性数据中，除了计算均值、中位数、标准差等汇总统计量外，还需关注每个患者的时间点数、非依从性（如使用时间为0小时）的发生次数、依从（≥4小时）与非依从（<4小时）患者的比例以及变异系数等指标。这些描述性分析有助于研究者把握数据的整体结构和潜在问题，为后续方法选择奠定基础。

数据可视化：揭示隐藏的模式与趋势

在统计建模之前，通过图形化方式探索数据至关重要。恰当的可视化能直观展示全局趋势、个体差异以及可能的患者亚组（表型）。

对于分类型数据（如将CPAP依从性分为“非依从[0-2小时)”、“中等依从[2-4小时)”和“依从[≥4小时]”），常用的图表包括：

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  时间序列图：显示每个时间点上各依从性类别的分布比例，可观察总体趋势。
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  桑基图：通过流动的线条展示患者在不同依从性类别间的转换路径，清晰呈现轨迹的动态变化。
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  马赛克图：用于比较特定时间点（如T1与T2）间患者依从性状态的转换情况，揭示稳定性与变化。

对于数值型数据（如具体的CPAP使用小时数），有效的可视化方法有：

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  面条图：绘制每个患者的个体轨迹线，可直观看到巨大的个体间变异性和不同的变化模式。
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  平滑曲线图：在个体轨迹基础上添加一条平滑的平均趋势线（如样条曲线），有助于识别整体变化方向。
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  箱线图：展示不同时间点上依从性的分布（中位数、四分位数范围、异常值），便于比较不同时间点的集中趋势和离散程度。
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  生存曲线：当将依从性定义为二分类结局（如“持续使用”与“中止使用”）时，Kaplan-Meier曲线可以估计随着时间推移，患者维持使用的概率，并可按基线特征（如嗜睡程度）进行分层比较。

定义研究问题：指引方法选择的方向

清晰的研究问题是选择合适统计方法的关键。纵向数据分析的目标大致可分为三类：

1. 1.
   比较差异：探究某个变量在不同时间点或不同组间是否存在统计学显著差异。例如，“CPAP依从性在不同随访时间点是否有变化？”或“嗜睡患者与非嗜睡患者的依从性轨迹是否不同？”
2. 2.
   识别表型/聚类：寻找具有相似纵向轨迹的患者亚组。例如，“是否存在不同的CPAP依从性轨迹模式？这些模式有何特征？”
3. 3.
   建模关系与预测：探讨变量间的动态关系，或预测未来的数值。例如，“CPAP依从性的变化是否与ESS评分的变化相关？是否存在时间滞后效应？”或“如何预测患者未来的依从性？”

研究问题的复杂程度直接决定了所需统计方法的复杂程度。

选择与应用统计方法：从简单比较到复杂建模

根据研究问题的类型，可选择相应的统计方法。

数据比较方法

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  重复测量方差分析：适用于检验数值型因变量（如CPAP使用小时数）在不同时间点（组内因素）上的均值是否存在显著差异。该方法要求数据满足正态性、方差齐性等假设。
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  χ²趋势检验：用于分析分类变量（如依从性等级）在不同时间点或不同分层（如按基线嗜睡状态分层）下的分布比例是否有显著变化趋势。

聚类或表型分析方法

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  K-means聚类：一种基于距离的无监督机器学习方法，旨在将患者的整个轨迹（视为高维空间中的点）划分为K个簇，使得同一簇内的轨迹尽可能相似，不同簇间的轨迹尽可能不同。需要预先指定簇的数量K，并对缺失值进行处理。
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  潜转移分析：用于研究分类变量（如依从性状态）的潜在类别（聚类）归属，以及个体在不同时间点间在这些潜在类别之间转移的概率。它侧重于状态转换的动态过程。
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  组基轨迹建模：旨在识别出遵循相似发展轨迹的个体子组。每个轨迹组用一个多项式函数（如线性、二次）来刻画，模型估计每个组的时间趋势参数以及个体属于各组的概率。适用于识别有明确形状（如持续上升、先降后升）的典型轨迹。
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  增长混合模型：与GBTM类似，也用于识别异质性轨迹亚组。但GMM允许组内个体存在围绕组平均轨迹的随机变异（即随机效应），能同时刻画组间差异和组内变异，更为灵活。

建模与预测方法

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  广义线性混合模型：是分析纵向数据的强大工具。它可以同时处理固定效应（如时间、治疗组、基线嗜睡状态等对所有个体的平均影响）和随机效应（如个体特有的截距和斜率，用于捕捉个体差异和重复测量间的相关性），并能适应多种数据分布（如正态、二项、泊松）。
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  自回归积分滑动平均与互相关分析：ARIMA模型专门用于分析和预测单变量时间序列（如仅CPAP依从性随时间变化的序列），能够捕捉序列的自相关、趋势和季节性。互相关分析则用于评估两个时间序列（如CPAP依从性和ESS评分）在不同时间滞后下的相关性，有助于发现领先-滞后关系。
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  时间事件分析：当关注事件发生的时间（如从治疗开始到首次出现依从性不佳的事件时间）时，生存分析方法（如Kaplan-Meier法、Cox比例风险模型）非常适用。它还能处理删失数据（如研究结束时仍未发生事件的患者）。
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  隐马尔可夫模型：适用于研究状态（如“依从”和“非依从”）无法直接观测，但可通过某些可观测指标（如具体的CPAP使用小时数所属的类别）来推断的情况。HMM可以估计状态间的转移概率以及给定观测序列下最可能的状态路径，非常适合分析隐藏状态的动态变化。

结论：迈向精准睡眠医学

纵向数据为睡眠医学研究提供了前所未有的机会，能够深入探究疾病进程、治疗反应和健康轨迹的动态本质。从简单的描述性统计和可视化，到复杂的轨迹建模和状态转移分析，一系列统计方法可供研究者选择。成功的关键在于将临床问题、数据特征与统计方法的假设和优势相匹配。随着可穿戴设备和远程监测技术的普及，睡眠相关纵向数据的规模和复杂度将持续增长。掌握这些分析方法，并结合跨学科合作，将极大地推动睡眠医学向更精准、更个性化的方向发展，最终改善患者的健康结局。