通过自由基级联1,4-芳基迁移首次全合成Tamaractam及其在类风湿性关节炎药物研发中的意义

《Tetrahedron》：First total synthesis of tamaractam through cascade radical 1,4-aryl migration

本文报道了通过新型自由基级联1,4-芳基迁移与醛缩缩合反应，首次实现吡咯烷生物碱tamaractam的全合成。该研究从廉价原料香兰素出发，经关键前体构建、金属自由基反应及一锅法转化，为外环α,α'-不饱和-β-芳基-γ-内酰胺类天然产物提供了通用合成策略，对类风湿性关节炎（RA）药物研发具有重要价值。

　　

结果与讨论

从香兰素出发，通过Boc保护¹⁰和氧化反应¹¹得到醛1及其对应的芳基酸2，如方案4所示。选择Boc保护基是因为所有保护基均可在最终阶段酸性条件下同步脱除。芳基酸2与丙炔胺的偶联反应得到酰胺3，随后对酰胺N-H进行Boc保护得到自由基前体4。涉及1,4-芳基迁移的自由基级联反应...

结论

首次利用无金属或锡介导的自由基级联1,4-芳基迁移和醛缩缩合反应实现了tamaractam的全合成。该合成以香兰素和丙炔胺两种简单原料为起始，经7步反应以12%的总收率完成。此简洁合成方法确保了后续对映选择性氢化合成手性分子的可能性，并为构建具有生物活性的外环α,α'-不饱和-β-芳基-γ-内酰胺类天然产物提供了范例。