Corylifol A通过双重靶向TAOK1和TAOK3改善胰腺癌相关性恶病质

《Toxicology and Applied Pharmacology》：Corylifol A ameliorates pancreatic cancer-associated cachexia by targeting TAOK3 in pancreatic cancer cells and targeting TAOK1 in skeletal muscle cells

本文研究发现天然化合物Corylifol A（CYA）能有效缓解胰腺癌相关性恶病质。其通过靶向骨骼肌细胞中的TAOK1抑制泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体途径（ALP）介导的蛋白降解，同时通过靶向胰腺癌细胞中的TAOK3抑制肿瘤生长，展现了双重作用机制，为胰腺癌恶病质的治疗提供了新策略。

　　

Highlight

研究发现Corylifol A（CYA）能有效缓解胰腺癌相关的恶病质。在骨骼肌细胞中，CYA通过靶向TAOK1阻断由泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体途径（ALP）介导的蛋白降解。在胰腺癌细胞中，CYA直接靶向TAOK3并抑制肿瘤生长。这种双重作用机制使CYA成为治疗胰腺癌恶病质的潜在候选药物。

引言

胰腺癌是全球最具侵袭性的恶性肿瘤之一，患者五年生存率低于10%。约80%的胰腺癌患者会发展为癌症恶病质，其特征是进行性体重减轻和肌肉萎缩，且无法通过常规营养支持完全逆转。目前尚缺乏有效的恶病质治疗药物。Corylifol A（CYA）是我们前期研究中从补骨脂中鉴定出的活性成分，能在结肠癌恶病质模型中缓解肌肉萎缩。本研究旨在评估CYA对胰腺癌恶病质相关肌肉萎缩的改善作用。

结果

CYA通过抑制TAOK1和蛋白降解缓解MIA条件培养基诱导的肌肉萎缩

如图1A所示，2.5至10 μM的CYA对C2C12细胞无毒性作用。图1B显示，MIA模型组肌管直径显著减小，而5和10 μM CYA处理组能剂量依赖性地增加肌管直径。Western blot结果（图1C, D）表明，与对照组相比，MIA条件培养基显著上调了TAOK1的表达以及UPS和ALP通路关键蛋白的表达，而CYA处理能逆转这些变化。这些结果提示CYA通过靶向TAOK1抑制蛋白降解通路，从而缓解肌肉萎缩。

讨论

补骨脂作为一种传统中药，在抗癌、抗炎和治疗肌肉骨骼疾病方面显示出潜力。CYA作为其主要活性异黄酮成分，具有抗炎、抗菌、抗氧化和抗骨质疏松等多重药理活性。值得注意的是，我们的研究发现CYA能通过双重靶向机制缓解胰腺癌恶病质：在骨骼肌中靶向TAOK1抑制蛋白降解，在胰腺癌细胞中靶向TAOK3抑制肿瘤生长。这为开发针对癌症恶病质的多靶点治疗策略提供了新思路。

结论

本研究首次证实Corylifol A能通过靶向骨骼肌细胞中的TAOK1和胰腺癌细胞中的TAOK3，有效改善胰腺癌相关性恶病质。这种独特的双重作用机制使其成为治疗胰腺癌恶病质的极具前景的候选药物。