基于基因组结构方程模型揭示口臭共享遗传结构与新风险位点

《Scientific Reports》：Genomic structural equation modeling identifies shared genetic architecture and novel loci for halitosis

本研究针对口臭及其相关疾病（如唾液分泌障碍、慢性牙周炎等）共享遗传结构不清的问题，采用基因组结构方程建模（Genomic SEM）整合多性状GWAS数据，首次构建口臭公共因子（HCF）并鉴定23个全新全基因组显著位点。通过精细定位、TWAS等分析发现APOC3、RBM5等关键基因，揭示其与神经精神性状、代谢炎症的遗传关联，为理解口臭系统性疾病本质提供新视角。

　　

当你与朋友近距离交谈时，是否曾因口腔异味而感到尴尬？这种被称为口臭（halitosis）的问题影响着全球约三分之一人口，不仅困扰社交生活，更可能是全身健康问题的冰山一角。传统研究多聚焦于局部因素如舌苔微生物或牙周病，却难以解释为何口臭常与胃食管反流、慢性鼻窦炎甚至抑郁情绪共存。这背后是否存在共同的遗传密码？以往基因研究受限于单性状分析，无法捕捉复杂病症交织的遗传网络。

发表于《Scientific Reports》的这项研究突破性地采用基因组结构方程建模（Genomic SEM），首次对口臭及相关七种疾病进行多变量遗传解析。研究人员整合唾液分泌障碍、慢性牙周炎、胃食管反流病（GERD）、龋齿、慢性鼻窦炎（CRS）、幽门螺杆菌感染和卟啉单胞菌属丰度的GWAS摘要数据，构建出口臭公共因子（HCF）这一潜在遗传表型。通过多维分析手段，不仅定位了23个全新风险位点，更揭示出口臭与认知功能、炎症代谢的深层遗传联系，为从系统生物学角度理解口臭机制开辟新路径。

关键方法概述

研究利用公开GWAS摘要统计数据（样本均来自欧洲人群），通过Genomic SEM构建HCF模型，采用连锁不平衡评分回归（LDSC）校正样本重叠。使用FUMA进行基因座注释，FINEMAP进行精细定位，sCCA-TWAS整合GTEx(v8)数据识别基因表达关联，MAGMA进行基因集富集分析，CELLECT评估细胞类型特异性，S-LDSC划分功能基因组区域遗传力，并通过两样本孟德尔随机化（MR）探究因果关联。

模型构建与验证

尽管部分输入性状（如龋齿、CRS）的SNP遗传力未达显著阈值，Genomic SEM仍成功捕捉性状间遗传协方差（图2）。单公共因子模型显示混合拟合指标（CFI=1.000，SRMR=0.221），LDSC稳定性分析中λ_GC=1.1144，提示模型可有效聚合多性状遗传信号。

风险基因座发现

HCF的mvGWAS鉴定23个独立全基因组显著SNP，功能注释显示55.1%位于基因间区。所有位点均未在输入单性状GWAS中报道过，例如rs12271161（既往关联斜视、甲状腺功能）和rs7752901（关联教育程度）。基因基关联分析（MAGMA）突出RBM5（Z=2.3955, P=0.0083）等19个基因（图4）。

精细定位与基因优先化

30个SNP被纳入95%可信集，其中rs12271161（AP000936.4区）、rs9625070（CTA-211A9.5区）等3个位点后验概率（PP）达1.0（表1）。TWAS仅识别APOC3基因显著关联（Z=17.57），FOCUS精细定位进一步支持其因果可能性（PIP=1）（图6）。

通路与细胞类型解析

基因集富集分析显示HCF相关基因显著富集于MSP-RON信号通路（FDR=0.0038）。细胞类型分析提示脑非髓鞘神经元（P=0.024）和气管血细胞（P=0.038）可能为关键作用场景。S-LDSC揭示保守序列、DNase I超敏感位点等功能区域遗传力显著富集（如Conserved_LindbladToh富集度=16.62, P=1.93×10^-11）。

孟德尔随机化揭示因果网络

MR分析鉴定95种潜在因果暴露，肥胖指标（BMI OR=1.040）、吸烟现状（OR=1.204）和抑郁特质（OR=1.056）增加HCF风险，而认知表现（OR=0.973）和运动习惯（OR=0.715）显示保护效应。结果支持口臭作为系统性疾病与代谢、神经精神及生活方式存在因果关联。

结论与展望

本研究通过Genomic SEM首次绘制口臭多系统遗传架构图谱，发现HCF与神经精神性状、免疫代谢通路共享遗传基础。APOC3（载脂蛋白C-III）和RBM5（RNA结合基序蛋白5）的鉴定为后续功能研究提供关键靶点。多基因风险评分（PRS）显示染色体1、2贡献最突出。尽管模型抽象性和欧洲人群数据限制普适性，但多维整合分析为口臭的跨学科机制研究奠定基础，助推精准预防策略开发。