综述：依维莫司联合减量他克莫司与标准他克莫司在肝移植受者中的疗效和安全性：一项随机对照试验的系统评价和荟萃分析

《Transplant Immunology》：Efficacy and safety of everolimus with reduced tacrolimus versus standard tacrolimus in liver transplant recipients: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

本综述系统评价了肝移植受者使用依维莫司（EVR）联合减量他克莫司（rTAC）对比标准他克莫司（sTAC）的疗效与安全性。结果显示，EVR + rTAC方案在复合疗效终点、移植物丢失及死亡率方面与sTAC相当，但能显著降低急性排斥反应（tBPAR）风险并改善肾功能（eGFR），同时需关注其导致的外周性水肿和白细胞减少症（Leukopenia）风险增加。该方案为优化免疫抑制策略提供了肾保护（renal-sparing）新选择。

　　

摘要

背景

肝移植（LT）术后需要免疫抑制治疗以预防排斥反应，同时需尽量减少不良反应。他克莫司（TAC）是标准用药，但与肾毒性和白细胞减少症相关。依维莫司（EVR）联合减量他克莫司（rTAC）作为一种潜在的替代方案，有望在保持疗效的同时改善安全性。

目的

比较依维莫司联合减量他克莫司（EVR + rTAC）与标准他克莫司（sTAC）在肝移植受者中的效果，主要评估复合疗效结局，以及移植物丢失、外周性水肿、死亡率，并通过不良事件发生率评估安全性。

方法

系统检索了从建库至2025年3月1日的PubMed、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov。纳入了比较EVR + rTAC与sTAC在肝移植受者中应用的随机对照试验（RCTs）。采用随机效应模型进行荟萃分析，计算合并风险比（RR）及其95%置信区间（CI）。

结果

共纳入7项研究，涉及1853名肝移植受者（EVR + rTAC组：1167人；sTAC组：1174人）。与sTAC相比，EVR + rTAC显著降低了治疗性活检证实的急性排斥反应（tBPAR）风险（RR: 0.67; 95% CI: 0.47–0.94; p= 0.02; I² = 1%）。通过估算肾小球滤过率（eGFR）评估的肾功能在EVR + rTAC组显著更好（MD: 8.41; 95% CI: 2.37–14.44; p= 0.006; I² = 86%）。此外，EVR + rTAC与外周性水肿（RR: 1.56; 95% CI: 1.25–1.95; p< 0.0001; I² = 0%）和白细胞减少症（RR: 2.87; 95% CI: 1.99–4.13; p< 0.00001; I² = 0%）的风险显著升高相关。

在复合疗效结局（RR: 0.79; 95% CI: 0.62–1.00; p= 0.05; I² = 0%）、移植物丢失（RR: 1.25; 95% CI: 0.73–2.14; p= 0.41; I² = 0%）、死亡率（RR: 1.30; 95% CI: 0.87–1.96; p= 0.20; I² = 0%）或严重不良事件发生率（RR: 1.03; 95% CI: 0.94–1.12; p= 0.52; I² = 79%）方面，EVR + rTAC组与sTAC组未观察到显著差异。此外，在腹泻、腹痛、头痛或高血压方面也未发现显著差异。

结论

依维莫司联合减量他克莫司（EVR + rTAC）显示出与标准他克莫司相当的疗效，在移植物丢失或死亡率方面无显著差异。该方案显著降低了急性排斥反应的风险并改善了肾功能（更高的eGFR），但增加了白细胞减少症和外周性水肿的风险。需要进一步研究以优化这种肾保护方案。

引言

肝移植（LT）仍是终末期肝病患者的根治性治疗方法。肝移植最常见的适应症包括酒精性肝病、肝细胞癌和病毒性肝炎。大约75%的肝移植患者至少能存活五年。尽管手术技术和术后护理不断进步，但长期预后常因免疫抑制治疗的相关并发症而受到影响。这些并发症包括新发恶性肿瘤风险增加、慢性肾病和肝细胞癌复发。其中，肾功能不全尤为关键，它显著增加了移植后的发病率和死亡率。他克莫司（TAC）作为一种钙调磷酸酶抑制剂（CNI），仍是肝移植后重要的免疫抑制疗法；然而，其使用与剂量依赖性的肾毒性及其他不良反应相关。为降低这些不良反应风险，研究者探索了将他克莫司减量与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂（如依维莫司）联合使用的策略。依维莫司（EVR）是一种mTOR抑制剂，是该类别中全球唯一获批用于肝移植的药物。与通过抑制钙调磷酸酶信号通路起作用的CNIs不同，mTOR抑制剂通过阻断T细胞增殖来抑制免疫反应。这种机制使得降低CNI暴露量的治疗成为可能，从而有望优化长期疗效与安全性之间的平衡。依维莫司联合减量他克莫司在最小化急性排斥反应的同时，降低长期CNI相关并发症发生率方面显示出潜力。然而，目前关于该方案比较有效性和安全性的证据仍不一致，凸显了对现有数据进行全面综合的必要性。

本系统评价和荟萃分析旨在评估依维莫司联合减量他克莫司与单用标准他克莫司在肝移植受者中的疗效和安全性。通过系统分析随机对照试验（RCTs），我们旨在提供关于这些方案对移植物丢失、治疗性活检证实的急性排斥反应（tBPAR）、死亡率以及整体方案安全性影响的高质量证据。我们的发现将有助于指导肝移植中最佳免疫抑制策略的临床决策。此外，研究结果可能指出需要进一步研究和开发的领域。

方法

本系统评价和荟萃分析遵循系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南进行，研究方案已在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）注册。由于数据公开可用，无需伦理审查委员会批准。

检索结果

初步检索获得461篇文章。去除重复后，剩余216篇文章进行标题和摘要筛选。其中190篇因不相关或不符合纳入标准被排除。剩余的26篇文章进行了全文审查以评估资格。最终，7项随机对照试验（RCTs）符合纳入标准，被纳入最终分析。图1详细展示了研究选择过程。

讨论

在成年肝移植受者中，依维莫司联合减量他克莫司提供的免疫抑制效果与标准剂量他克莫司相当。在汇总的随机试验中，EVR + rTAC与sTAC在治疗性活检证实的急性排斥反应（AR）、移植物丢失或死亡的复合终点方面相似（约24个月时9.8% vs 10.8%）。这些结果表明，尽管CNI暴露量显著降低，EVR + rTAC仍能达到非劣效的排斥预防效果。例如，在H2304研究中，EVR + rTAC组的他克莫司谷浓度在术后第1个月至第24个月期间比sTAC组低约60%。这种CNI暴露的显著减少可能是观察到的肾功能获益的基础。本荟萃分析发现，与sTAC相比，EVR + rTAC组的估算肾小球滤过率（eGFR）显著更高（平均差8.41 mL/min/1.73 m²）。这一发现与先前在肾移植受者中的研究一致，表明mTOR抑制剂具有肾保护潜力。eGFR的改善具有临床意义，可能转化为长期慢性肾病发生率的降低。

然而，这种肾保护效益需要与特定的安全性考虑进行权衡。我们的分析显示，EVR + rTAC与白细胞减少症和外周性水肿的风险显著增加相关。白细胞减少症风险的增加可能与依维莫司对骨髓的抑制作用有关，这需要在临床监测中予以关注。外周性水肿是mTOR抑制剂已知的类别不良反应，其机制可能与血管通透性改变有关。尽管存在这些特定的不良事件，但两组在严重不良事件总体发生率、腹泻、腹痛、头痛或高血压方面未发现显著差异。此外，在移植物丢失和死亡率方面也未观察到显著差异，进一步支持了EVR + rTAC方案的总体疗效非劣效性。

总之，对于需要减少CNI暴露以保护肾功能的肝移植受者，依维莫司联合减量他克莫司是一种有效的免疫抑制方案。临床医生应意识到白细胞减少症和外周性水肿风险增加的可能性，并相应地进行监测和管理。未来的研究应侧重于确定最能从这种肾保护策略中获益的患者亚群，并探索优化剂量方案以最大限度提高获益风险比。

作者贡献声明

Akash Kumar: 写作 – 审阅和编辑，写作 – 原稿，方法论，调查，数据整理，概念化。

Mateen Ahmad: 写作 – 审阅和编辑，写作 – 原稿，方法论，调查，数据整理，概念化。

Amna Hussain: 写作 – 审阅和编辑，写作 – 原稿，方法论，调查，数据整理，概念化。

Khadija Mohib: 写作 – 审阅和编辑，写作 – 原稿，方法论，调查，数据整理，概念化。

（其他作者贡献略）

知情同意声明

不适用。

机构审查委员会声明

不适用。

资助

本研究未从公共、商业或非营利部门的任何资助机构获得特定资助。

利益冲突声明

作者声明无利益冲突。