综述：化学遗传学进展：DREADDs及其在精神疾病中的应用综述

《Molecular Psychiatry》：Advances in chemogenetics: a review of DREADDs and its application in psychiatric disorders

本综述系统梳理了化学遗传学技术的最新进展，重点介绍了由设计药物独家激活的设计受体（DREADDs）的工作原理及其在精神疾病研究中的应用。文章详细阐述了不同DREADDs类型、最佳配体剂量，并为将其整合到科研与临床提供了指导，特别关注了其在焦虑相关脑区与神经环路研究中的价值，为开发神经系统疾病新疗法指明了方向。

　　

Abstract

化学遗传学（Chemogenetics）是一个飞速发展的领域，它通过使用基因工程受体来选择性地调控大脑中特定神经元群体的活动。这种创新方法允许对神经环路进行精确控制，为了解特定环路在行为和疾病机制中的作用提供了宝贵的见解。化学遗传学有潜力改变我们对大脑功能的理解，并可能为多种神经精神和神经系统疾病带来新的治疗策略。本综述探讨了化学遗传学的基本机制，重点关注由设计药物独家激活的设计受体（Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs, DREADDs）及其相关配体。我们对不同类别的DREADDs进行了全面概述，详细说明了最佳配体剂量，并为其整合到研究和临床环境提供了指导。此外，我们审视了DREADDs在精神病学中的最新应用，特别是关于涉及焦虑的大脑区域和环路。

化学遗传学与DREADDs概述

化学遗传学的核心在于利用经过基因改造的受体，这些受体对天然配体无反应，但能被人工合成的、生物惰性的“设计药物”特异性激活。DREADDs是化学遗传学工具箱中的明星技术，它们通常是经过点突变的人毒蕈碱型乙酰胆碱受体（muscarinic acetylcholine receptor）。最常见的DREADDs包括被氯氮平-N-氧化物（Clozapine-N-oxide, CNO）激活的hM₃Dq和hM₄Di，它们分别通过G_q和G_i信号通路来激活或抑制神经元活动。这种“遥控”能力使得研究人员能够以前所未有的精确度解析复杂神经环路的功能。

DREADDs的分类与应用指南

DREADDs家族不断扩展，除了经典的G_q和G_i通路DREADDs，还包括调节其他信号通路（如G_s）的成员。成功应用DREADDs技术的关键因素之一是配体剂量的优化。CNO作为最常用的配体，其给药剂量、途径和时机需要根据实验模型（如小鼠、大鼠）和靶向脑区进行精细调整，以确保有效激活受体同时最小化脱靶效应。本综述为研究者提供了将DREADDs技术整合到实验设计中的实用指南，涵盖了从病毒载体选择、表达验证到行为学测试结合的全流程。

DREADDs在精神疾病研究中的应用

在精神病学研究领域，DREADDs技术显示出巨大的潜力，尤其是在焦虑相关障碍的机制探索中。通过将DREADDs特异性表达在参与焦虑情绪的脑区（如杏仁核、前额叶皮层、海马等）的神经元中，研究人员能够精确地“开启”或“关闭”特定环路，并观察其对动物焦虑样行为的影响。这些研究不仅揭示了这些脑区在焦虑中的因果作用，还帮助绘制了负责情绪调节的复杂神经环路图谱，为理解焦虑症的病理生理机制和发展新的干预靶点提供了关键证据。

展望

DREADDs技术以其非侵入性、高时空分辨率和可逆性等优势，已经成为现代神经科学研究中不可或缺的工具。尽管在走向临床转化前仍需解决诸如病毒递送安全性、长期表达稳定性等挑战，但它在精准剖析神经精神疾病机制和推动创新疗法开发方面展现的前景令人振奋。随着新型DREADDs和更优配体的不断涌现，化学遗传学必将在揭示大脑奥秘和应对精神健康挑战中扮演越来越重要的角色。