rhIL-7-hyFc（Efineptakin Alfa）在实体瘤患者中的群体药代动力学-药效学建模分析：支持长间隔给药策略的剂量优化研究

《Drug Design, Development and Therapy》：Population Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Modeling Analysis of rhIL-7-hyFc, a Hybrid Fc-Fused Long-Acting Interleukin-7, to Support Optimal Dosing Regimens in Patients with Solid Cancer

本综述通过群体药代动力学-药效学（PK-PD）建模分析，揭示了长效融合蛋白rhIL-7-hyFc（Efineptakin alfa）在实体瘤患者中的暴露-反应关系。研究采用非线性混合效应模型（NONMEM?）和蒙特卡洛模拟，证实该药物可通过刺激淋巴细胞增殖显著提升绝对淋巴细胞计数（ALC），并推荐0.6–1.2 mg/kg、每6–12周给药的优化方案，为癌症免疫治疗中长效IL-7制剂的临床开发提供关键依据。

　　

研究背景与意义

白细胞介素-7（IL-7）是γ链细胞因子家族成员，在T细胞的发育、存活和稳态增殖中起关键作用。内源性IL-7水平通常较低（2–8 pg/mL），且在淋巴细胞减少状态下可代偿性升高。rhIL-7-hyFc（Efineptakin alfa）是一种长效Fc融合重组人IL-7，通过FcRn介导的回收机制延长半衰期（61–139小时），可显著促进T细胞扩增。淋巴细胞减少（ALC <1000 cells/μL）是癌症治疗常见并发症，与不良预后密切相关。因此，通过外源性IL-7纠正淋巴细胞减少已成为癌症免疫治疗的重要策略。

研究设计与方法

本研究数据来源于一项Ib期临床试验（NCT03478995），纳入35例局部晚期或转移性实体瘤患者。患者接受多剂量肌内注射rhIL-7-hyFc，剂量范围为0.06至1.7 mg/kg，给药间隔为3或6周。采用NONMEM?（7.4.3版本）进行群体PK-PD建模，使用一阶条件估计法（FOCE-I）进行参数估计。PK模型采用二室模型，并引入两个储库 compartment 以描述双峰吸收特征。PD模型采用 transit compartment 模型描述淋巴细胞成熟过程，并引入反馈机制和最大效应（E_max）模型描述药物对祖细胞增殖的刺激作用。

药代动力学模型特征

最终PK模型显示，rhIL-7-hyFc的清除率（CL）在给药后约350小时（14天）出现阶段性升高，男性CL<>_change为12.40 L/h，女性为4.82 L/h，而CL> TCL_change统一为45.80 L/h。吸收速率常数（Ka）为0.341/h，稳态表观分布容积（V_ss/F）为16290.0 L。性别是影响CL的唯一协变量。模型成功描述了血清药物浓度的双峰现象和清除动力学的时变特征。

药效动力学模型与机制

PD模型包含一个祖细胞增殖 compartment、三个 transit compartment 和一个循环淋巴细胞 compartment。药物刺激效应采用E_max模型描述，半数有效浓度（EC₅₀）估计为0.066 ng/mL，表明rhIL-7-hyFc具有高效力。最大效应浓度（EC₉₀）为0.594 ng/mL。模型预测显示，给药后ALC呈剂量依赖性增加，并在较高剂量下出现平台效应。

模拟分析与剂量优化

蒙特卡洛模拟表明，0.6–1.2 mg/kg剂量、每6–12周给药可使ALC从基线水平增加1088–1802 cells/μL，稳态平均ALC达到2439–3165 cells/μL。在最长给药间隔（12周）下，0.6 mg/kg剂量即可达到EC₉₀对应的浓度（0.54 ng/mL），而1.2 mg/kg剂量下浓度可达1.09 ng/mL。基于暴露-反应关系平台效应，推荐0.6–1.2 mg/kg、每6–12周给药作为II期推荐剂量（RP2D）。

讨论与局限性

本研究首次建立了rhIL-7-hyFc在实体瘤患者中的PK-PD模型，证实其可显著提升ALC且具有高 potency。但研究存在一定局限性：多数患者仅接受1–2次给药，长期数据有限；仅使用ALC作为PD指标，未分析T细胞亚群动态；需进一步验证不同肿瘤类型中的反应及与临床结局的关联。

结论

rhIL-7-hyFc可通过长效作用机制显著提升淋巴细胞水平，PK-PD模型支持其每6–12周给药的长间隔方案。0.6–1.2 mg/kg剂量范围可实现持续免疫重建，为后续临床开发提供了基于模型引导的剂量优化依据。