HER3靶向抗体药物偶联物Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）在晚期实体瘤中的II期研究：HERTHENA-PanTumor01试验设计

《Future Oncology》：HERTHENA-PanTumor01: a phase II study of patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in previously treated advanced solid tumors

本文综述了HER3-DXd（一种靶向人表皮生长因子受体3（HER3）的抗体药物偶联物（ADC））在经治晚期实体瘤中的II期HERTHENA-PanTumor01试验设计。该研究旨在评估HER3-DXd在10种HER3表达且存在未满足医疗需求的实体瘤（如黑色素瘤、头颈鳞癌、胃癌/胃食管结合部癌等）中的疗效与安全性，为探索新型靶向治疗提供重要依据。

　　

1. 引言

1.1. 背景和理论基础

1.1.1. HER3是一个有前景的靶点

人表皮生长因子受体3（HER3）是HER家族受体酪氨酸激酶成员之一。HER3优先与HER家族成员HER2和表皮生长因子受体（EGFR）形成二聚体，但也能与非EGFR蛋白（如MET原癌基因受体酪氨酸激酶和成纤维细胞生长因子受体2）二聚化。HER3的配体是神经调节蛋白1至4。配体结合和异源二聚化后，通过磷酸肌醇3-激酶和丝裂原活化蛋白激酶的下游细胞内信号传导促进癌细胞存活和增殖。

HER3信使RNA和蛋白表达已在许多肿瘤类型中观察到，包括黑色素瘤、胃和胃食管结合部（GEJ）癌、人乳头瘤病毒（HPV）相关和HPV阴性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、膀胱癌、食管鳞状细胞癌（ESCC）、胰腺癌和前列腺癌。在许多这些癌症中，HER3表达与不良临床结局相关，包括生存期缩短。HER3表达也与HNSCC临床前模型中EGFR抑制剂治疗耐药有关。此外，低HER3表达（H评分≤50）与阿法替尼（一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂）相比甲氨蝶呤的无进展生存获益增加相关。尽管有这些观察结果，目前尚无针对HER3的抗体药物偶联物（ADC）获批用于治疗任何癌症。

1.1.2. HER3-DXd的关键特性及既往数据

HER3-DXd是一种研究性的HER3导向的ADC，由全人源抗HER3免疫球蛋白G1单克隆抗体（Patritumab）通过稳定的基于四肽的可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（Deruxtecan，一种依沙替康衍生物）共价连接而成。HER3-DXd选择性结合肿瘤细胞表面的HER3并被细胞内化。内化后，HER3-DXd被运输至溶酶体，连接子被肿瘤细胞中上调的溶酶体酶选择性切割。Deruxtecan有效载荷被释放并进入细胞核，导致DNA损伤，引发肿瘤细胞死亡。Deruxtecan有效载荷的膜渗透性允许产生旁观者抗肿瘤效应，可导致邻近细胞（包括那些缺乏HER3表达的细胞）死亡。

HER3-DXd在既往接受过治疗的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出有意义且持久的疗效。在NSCLC中，在一系列基线HER3表达水平下均观察到抗肿瘤功效。在EGFR突变NSCLC患者中，在携带与EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药相关的多种基因组改变的患者肿瘤中观察到了抗肿瘤活性。HER3-DXd在EGFR突变伴有中枢神经系统（CNS）转移且先前未接受过放疗的NSCLC患者中显示出临床意义深远的持久颅内缓解。在EGFR突变NSCLC中，HER3-DXd在一系列HER3表达水平下均显示出临床有效性。HER3-DXd在NSCLC患者中的安全性特征是可管理和可耐受的，因不良事件导致的治疗中止率在7%至10%之间。

HER3-DXd治疗在HER3表达、不可切除晚期或转移性乳腺癌（BC）中产生了具有临床意义的疗效。在重度预处理的主要BC亚型（激素受体阳性/HER2阴性、三阴性和HER2阳性）患者中，在一系列HER3表达水平下均证明了抗肿瘤活性。与NSCLC结果相似，HER3-DXd在BC中的治疗被认为是可管理和可耐受的，归因于不良事件的停药率在10%至13%之间。

在临床前研究中，HER3-DXd在黑色素瘤、胃癌和前列腺癌的患者来源异种移植（PDX）和细胞系模型中显示出抗肿瘤活性。在黑色素瘤CM-3小鼠肿瘤模型中，每周一次、持续2周的HER3-DXd治疗与对照组相比，与显著的肿瘤生长抑制相关。在胃癌PDX模型中，每周一次、持续3周的HER3-DXd与对照组相比显示出显著的抗肿瘤活性。最后，在HER3表达、既往治疗过的前列腺癌CP50-PDX小鼠模型中，每周一次、持续5周的HER3-DXd治疗产生了持久（最后一次注射后长达60天）的抗肿瘤活性。

1.1.3. 肿瘤选择

如前所述，已在黑色素瘤、胃和GEJ癌、HNSCC、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、膀胱癌、ESCC、胰腺癌和前列腺癌中发现HER3表达。肿瘤选择的其他标准包括拓扑异构酶I抑制剂敏感性的证据。研究中包含的每种肿瘤类型在晚期或难治性环境中都存在未满足的医疗需求，在标准治疗进展后没有令人满意的替代治疗选择。

1.2. 目标与试验设计

HERTHENA-PanTumor01（NCT06172478）是一项正在进行的全球、多队列、信号探索性II期试验，旨在评估HER3-DXd在复发或难治性局部晚期或转移性实体瘤患者中的疗效和安全性，这些肿瘤包括黑色素瘤、HNSCC、胃/GEJ癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、膀胱癌、ESCC、胰腺癌和前列腺癌。患者正在亚洲（日本、韩国和台湾）、澳大利亚、欧洲（比利时、法国、西班牙和英国）和北美（美国）的试验点入组。患者入组于2024年2月开始，首位患者于2024年3月接受首剂HER3-DXd。HERTHENA-PanTumor01预计完成日期为2026年4月30日。

2. 方法

2.1. 研究设计

所有患者必须签署研究知情同意书，包括提供肿瘤组织的同意。在筛选期间，患者必须提供来自至少一个先前未接受过放疗的病灶的预处理肿瘤活检，或是在先前全身治疗期间或之后疾病进展时获取的存档肿瘤组织。患者在筛选期间接受基线肿瘤成像，包括脑磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）扫描。所有筛选程序完成后，患者开始研究治疗，治疗持续直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、死亡、失访、撤回同意或出现其他中止原因。在进展或中止HER3-DXd治疗时进行可选的治疗结束时肿瘤活检。治疗结束访视在最后一次HER3-DXd给药后约7天或决定停止治疗后进行。治疗中止后约40天，进行安全性随访访视，并每3个月继续随访抗药物抗体（如果患者先前抗药物抗体阳性）和生存情况。

2.2. 入组标准

大约40名患者将被纳入每个肿瘤特异性队列，接受HER3-DXd 5.6 mg/kg静脉注射，每3周一次。患者必须是成人（年龄≥18岁或当地同意年龄），患有不可切除的局部晚期或转移性疾病，无法通过手术或放疗治愈。患者必须根据研究者的评估，按照实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版，通过CT或MRI扫描至少有1个可测量病灶；仅患有骨转移的前列腺癌患者也可能符合条件。参与者的美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）必须为0或1，并且在第1周期第1天前14天内具有足够的骨髓储备和器官功能。患有临床不活跃或已治疗的脑转移、无症状（无神经系统体征或症状，且不需要使用皮质类固醇或抗惊厥药治疗）的患者可能被纳入。

有需要皮质类固醇治疗的间质性肺病（ILD）和/或肺炎病史、当前患有ILD、或基于筛选期影像学怀疑ILD、或因并发肺部疾病导致临床严重呼吸功能损害的患者被排除。需要长期全身性皮质类固醇治疗>10 mg/天（泼尼松或等效物）的患者不允许入组。此外，有临床活动性脊髓压迫或脑转移证据（定义为有症状或未经治疗或需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗）、或有任何软脑膜疾病病史或当前证据的患者不符合资格。不允许既往接受过抗HER3抗体和/或含有拓扑异构酶I抑制剂依沙替康衍生物的ADC（例如，曲妥珠单抗Deruxtecan）治疗，或既往在晚期或转移性 setting 中接受过伊立替康治疗。

2.3. 结局指标和终点

该试验的主要目的是研究HER3-DXd在既往接受过治疗的实体瘤患者中的抗肿瘤活性，通过主要终点客观缓解率（由当地研究者根据RECIST 1.1评估）来衡量，前列腺癌队列除外。在前列腺癌队列中，主要终点是前列腺特异性抗原（PSA）50反应率，定义为从基线到任何基线后PSA值下降≥50%的患者比例，并在≥3周后通过连续PSA测量确认。两个主要终点都将使用Clopper-Pearson方法呈现双侧95%置信区间，数据将按队列汇总。

次要终点包括安全性、其他疗效终点、药代动力学终点以及评估基线HER3表达与HER3-DXd疗效之间的关系。由于黑色素瘤患者中枢神经系统（CNS）转移发生率高（诊断时高达33%），该队列增加了一个探索性CNS缓解终点。本研究收集必需的预处理和可选的治疗结束时肿瘤样本，以评估HER3表达或其他因素与疗效的潜在关联。

2.4. 研究程序

治疗期在签署知情同意书并完成筛选程序（包括收集预处理组织样本）后开始。HER3-DXd给药从第1周期第1天开始，每21天重复一次，直至治疗结束。基线肿瘤评估必须在随机化前35天内进行。对于前列腺癌队列患者，必须在第1周期第1天前28天内收集血样。根据RECIST 1.1，在治疗的前48周每6周进行一次影像学肿瘤评估，之后每12周一次，直至疾病进展、死亡、失访或撤回同意。所有患者必须在基线评估时进行对比增强脑MRI或CT扫描。黑色素瘤队列患者以及在基线时有无活性脑转移证据的非黑色素瘤队列患者也将在系列肿瘤评估期间进行对比增强脑MRI或CT扫描。客观缓解将由研究者评估，所有缓解需要在初始缓解观察到后≥4周进行确认。

安全性评估在所有患者签署知情同意书后直至最后一次HER3-DXd给药后47天内进行，通过体格检查、临床实验室检查、心脏评估、ECOG PS和眼科检查进行。不良事件监测和毒性分级遵循美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版。一个独立的ILD裁定委员会审查所有潜在的ILD病例，所有ILD病例无论严重程度或严重性如何，都将监测直至缓解。

用于药代动力学分析的血样在整个研究期间从所有入组患者收集，以研究HER3-DXd、总抗HER3抗体和释放的有效载荷的血清浓度以及中和性抗药物抗体的存在。使用在多个时间点收集的血样以及治疗前（新的核心活检或存档样本）和治疗结束时获取的组织样本，对所有患者进行探索性生物标志物评估。

作为进一步的探索性终点，在基线和治疗第4周期期间进行定性访谈，以描述治疗的影响。每个队列中的15名患者将被问及关于治疗体验、治疗和疾病相关症状的时间点以及这些症状如何影响整体功能和生活质量的开放式问题。

2.5. 数据收集、管理和统计分析

为任何签署知情同意书并接受筛选程序的患者创建电子病例报告表（eCRF），并由研究者审查。数据通过电子和人工方式进行审查以确保质量；所有不良事件使用监管活动医学词典（MedDRA）进行编码，所有合并用药和既往癌症治疗使用世界卫生组织药物参考词典（WHO Drug Reference Dictionary）进行编码。对于10个队列中的每一个，将进行中期分析。每个队列的主要分析将在该队列中所有患者至少完成9个月随访或更早时间点退出试验时进行。该日期将用作单个队列主要分析的数据截止日期。

2.6. 数据监测与稽查

定期对设施和各种研究记录进行检查，以确保方案依从性、数据的准确性以及遵守国际人用药品注册技术协调会（ICH）E6良好临床实践指南和当地临床研究监管要求。所有不良事件均在电子病例报告表中报告，包括研究者对严重性、严重程度与研究治疗因果关系的评估。

3. 伦理与传播

HERTHENA-PanTumor01方案已获得每个参与机构的机构审查委员会批准。本研究按照方案、《赫尔辛基宣言》的伦理原则、ICH E6良好临床实践指南以及当地监管要求进行。所有患者均获得知情同意，并记录在患者的电子病历中。

4. 结论

基于HER3表达、拓扑异构酶I抑制剂治疗的临床活性证据以及在某些情况下HER3-DXd的临床前活性，选择了十种实体瘤类型纳入HERTHENA-PanTumor01试验。HERTHENA-PanTumor01研究的结果将为HER3-DXd在实体瘤中的抗肿瘤疗效和安全性特征提供更深入的见解，可能为额外的临床研究提供信息。