综述：非病毒纳米载体改善血脑屏障通透性以增强脑部疾病治疗潜力的探索

本综述系统阐述了非病毒纳米载体在克服血脑屏障（BBB）限制、提升脑部疾病治疗效果方面的最新进展。文章详细分析了BBB的基本结构与穿透机制，归纳了脂质体、聚合物纳米粒、仿生材料及无机纳米材料等主要非病毒载体的特性、应用与挑战（如低BBB渗透性、稳定性差等），并展望了未来研究方向，为脑部药物递送系统的开发提供了重要参考。

　　

脑部疾病，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和胶质母细胞瘤（GBM），已成为全球性的重大健康挑战。治疗这些疾病的主要障碍是血脑屏障（BBB），它限制了绝大多数治疗药物进入大脑。BBB是由脑毛细血管内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞等构成的神经血管单元，通过紧密连接（TJ）等物理屏障和P-糖蛋白（P-gp/ABCB1）等主动外排泵，严格调控物质进出脑组织。

近年来，非病毒纳米载体凭借其低免疫原性、高生物相容性和良好靶向性，在跨越BBB领域展现出巨大潜力。这些载体主要通过两种方式将药物送达脑部：绕过BBB（如鼻内给药、对流增强输送CED）或穿透BBB。穿透机制包括内源性途径（如被动扩散、吸附介导的胞吞作用AMT、载体介导的胞吞作用CMT、受体介导的胞吞作用RMT）和外源性途径（如聚焦超声FUS、电磁场、激光刺激）。

有机纳米载体

有机纳米载体主要包括脂质基纳米载体、聚合物纳米载体和仿生纳米载体。

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  脂质基纳米载体：脂质体是研究最广泛的载体之一，其磷脂双分子层结构与生物膜相似，具有良好的生物相容性。通过聚乙二醇（PEG）化、RVG29肽或谷胱甘肽修饰，可显著增强其BBB穿透能力。例如，RVG29修饰的PEG化脂质体（RVG29-lip）显示出比普通脂质体更高的BBB穿透效率。固体脂质纳米粒（SLNs）则具有更高的疏水性药物负载效率和稳定性。载脂蛋白如ApoE模拟的高密度脂蛋白（HDL）纳米颗粒能通过清道夫受体B-I（SR-BI）等介导的胞吞作用穿越BBB。
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  聚合物纳米载体：天然聚合物如壳聚糖（CS）具有良好的生物粘附性和穿透性，能打开上皮细胞间的紧密连接。合成聚合物如聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）和聚乙二醇（PEG）共聚物，可通过表面修饰（如靶向肽RVG29、适配体）实现长效循环和靶向递送。树枝状聚合物如聚酰胺-胺（PAMAM）和两性离子聚合物也因其独特的结构在核酸药物递送和克服生物屏障方面表现出优势。纳米凝胶和胶束则提供了高含水性和药物控释能力。
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  仿生纳米载体：这类载体模拟天然生物体（如细胞、细菌、植物）的结构和功能，具有优异的生物相容性和靶向性。
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    细胞膜仿生载体：红细胞膜（表达CD47，可避免巨噬细胞清除）、血小板膜（具有炎症靶向性）、癌细胞膜（具有同源靶向性）、干细胞膜（具有归巢能力）以及免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞）膜被用于包裹纳米颗粒，赋予其长循环、免疫逃逸和主动靶向能力。例如，TGN肽修饰的红细胞膜包裹的纳米颗粒能有效递送姜黄素治疗AD。
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    细胞外囊泡（EVs）：包括外泌体、微泡和凋亡小体，是细胞间通信的自然媒介。它们内含蛋白质、脂质和遗传物质，能通过膜融合等方式穿越BBB，并保护内容物免遭降解。脂肪间充质干细胞（ADSC）来源的EVs经RGD和Angiopep-2肽双重修饰后，可增强对缺血性中风的靶向治疗。工程化的微胶质细胞外泌体可用于递送光热剂和免疫检查点抑制剂（如抗LAG3）治疗GBM。
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    细菌仿生载体：如大肠杆菌K1（EC-K1）利用其外膜蛋白A（OmpA）与BBB内皮细胞上的gp96结合而穿越屏障。细菌外膜囊泡（OMVs）富含脂多糖（LPS），可通过Toll样受体（TLR）激活免疫反应，用于递送药物如吡格列酮（PGZ）治疗缺血性中风。
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    植物来源囊泡纳米载体（PDVLNs）：从植物中提取，具有低毒性、低免疫原性等优点。例如，葛根来源的外泌体（Pu-Exos）经DSPE-PEG-RVG修饰后，能通过鼻内给药穿越BBB，通过PINK1-Parkin通路介导的线粒体自噬改善PD中的线粒体功能障碍。

无机纳米载体

无机纳米载体具有优异的物理化学稳定性、可调的结构以及诊疗一体化潜力。

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  金属纳米载体：金纳米颗粒（AuNPs）尺寸可控，易于修饰，可作为药物载体和成像剂。其表面修饰TAT、转铁蛋白（Tf）、Angiopep-2等配体后可增强BBB穿透和靶向性，并用于光热治疗（PTT）。磁性氧化铁纳米颗粒（MIONPs）可作为磁共振成像（MRI）对比剂，并与FUS联用开放BBB。普鲁士蓝纳米颗粒（PBNPs）具有良好的光热转换效率，可用于AD治疗，例如红细胞膜包裹的PBNPs能螯合Cu²⁺，减少活性氧（ROS），并光热解聚Aβ纤维。金属-有机框架（MOFs）如MIL-101-NH₂，具有高载药量，修饰Tf后能高效递送雷帕霉素（RA）治疗缺血性中风。
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  非金属纳米载体：碳纳米管（CNTs）具有中空管状结构，可负载药物，但其潜在的毒性需通过表面修饰（如PEG化）来改善。碳点（CDs）毒性较低，功能多样，如铜掺杂碳点（Cu-CDs）可用于声动力治疗（SDT）GBM；氮掺杂碳点（CPL）能清除ROS并释放一氧化氮（NO）可逆开放BBB。介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）具有高比表面积和孔容，易于功能化，可通过AMT或RMT穿越BBB。硅纳米点（SiNDs）则具有低毒性和良好光学性能，可用于生物成像。
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  量子点（QDs）：如硫化钼量子点（MoS₂ QDs）被巨噬细胞膜包裹后，能用于AD的多靶点治疗，消除ROS并抑制Aβ_1-42沉积。碳量子点（如NACQD）能螯合铁、清除自由基，保护神经。银铟硒量子点（AISe）等近红外发射量子点可用于创伤性脑损伤（TBI）的诊断和手术监测。

结论与展望

非病毒纳米载体为克服BBB、实现脑部疾病的精准治疗带来了希望。未来研究应致力于优化载体设计，提高靶向性和安全性，简化制备工艺，并推动其临床转化。多功能纳米载体、结合基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）的递送系统以及“双阶段靶向递送系统”将是重要发展方向。随着技术的不断进步，高效、低毒的脑部药物递送系统有望为脑部疾病患者带来新的治疗选择。