Filamin基因变异致骨骼发育不良的结构建模与功能预测研究

《Journal of Biomolecular Structure and Dynamics》：Novel Filamin genes variants implicated in skeletal dysplasias: integrated structural modeling and in silico functional characterization

本研究针对骨骼发育不良的遗传机制，来自巴基斯坦的研究人员通过全外显子组测序，发现了导致奥托帕拉托指综合征Ⅰ型和脊柱腕跗骨融合综合征的FLNA (R196W)和FLNB (p.C1081*)新突变。结合计算生物学分析，揭示了突变体通过破坏蛋白结构和功能域，影响结合蛋白互斥，从而阐明了Filamin蛋白在疾病进展中的关键作用，为相关遗传病诊断提供了新见解。

　　

骨骼发育不良是一组影响骨骼和软骨形成的遗传性疾病，会导致异常的骨骼生长和比例。这类疾病可累及肢体、脊柱和颅骨，并引发从轻微到严重的广泛症状。丝蛋白A (Filamin A, FLNA) 和丝蛋白B (Filamin B, FLNB) 是功能相似、结构相近的蛋白质，在细胞骨架的形成中扮演关键角色。

本研究采用实验与计算生物学相结合的方法，探讨了丝蛋白在骨骼发育不良中的作用。通过全外显子组测序，研究人员鉴定出两个与一系列以脊柱和关节病变为主要特征的骨骼发育不良相关的突变。文章报道了来自巴基斯坦的两个家族：其中一个家族携带导致奥托帕拉托指综合征Ⅰ型或干骺端发育不良伴身材矮小的FLNA蛋白错义突变 (R196W)，患者表现出显著的面部畸形，包括眼距过宽、额部隆起、眼裂下斜及鼻梁塌陷；另一个家族则携带一个新型的、纯合的、无义FLNB突变 (p.C1081*)，该突变导致极其罕见的脊柱腕跗骨融合综合征，其特征为不成比例的身材矮小、脊柱畸形，并伴有牙釉质发育不全、关节松弛和传导性听力损失等相关特征。

对突变丝蛋白进行的计算机^{in silico}结构和功能分析，为它们参与骨骼发育不良的进程提供了有力证据。筛选出的变异不仅显著影响了蛋白质的三维结构，还导致了功能性结构域的缺失，进而引发与结合蛋白的异常相互作用，最终驱动疾病发展。