基于异斯特维醇和二氢尿嘧啶的核苷萜类化合物合成及抗肿瘤活性研究

《Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids》：Nucleoterpenoids on the basis of diterpenoid isosteviol, nucleobases and nucleoside analogues. Synthesis and cytotoxicity of a series of conjugates of isosteviol and uracil. Part 2

本研究针对新型抗肿瘤药物开发需求，来自俄罗斯的研究团队开展了异斯特维醇与尿嘧啶缀合物的合成与抗肿瘤活性研究。结果表明化合物13c,f,15对M-HeLa等癌细胞株展现显著细胞毒性（IC50=12.7–21.3?μM），其通过诱导线粒体途径凋亡发挥作用，为新型细胞毒性药物设计提供了新策略。

　　

研究人员合成了一系列基于二萜类化合物异斯特维醇（16-氧代-ent-贝叶烷-19-酸）与尿嘧啶（核苷类似物）的缀合物（核苷萜类化合物），并系统评估了这些化合物对9种人类癌细胞系的体外细胞毒性。研究发现，在所有合成化合物中，核苷萜类化合物13c、13f和15对M-HeLa（宫颈癌）、MCF-7（乳腺癌）和PC3（前列腺癌）癌细胞系展现出最优异的体外细胞毒活性，其半数抑制浓度（IC₅₀）值介于12.7至21.3微摩尔之间。

通过流式细胞术（flow cytofluorometry）和酶联免疫吸附测定（ELISA）技术，科研人员深入探索了化合物13f和15对M-HeLa癌细胞的作用机制。实验数据表明，这两种化合物能够通过降低线粒体膜电位、诱发氧化应激、抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，同时激活凋亡起始蛋白酶caspase-9，从而有效诱导癌细胞发生线粒体途径的细胞凋亡。

值得关注的是，尽管异斯特维醇和尿嘧啶单体本身并不具备抗癌细胞毒性，但由它们构成的缀合物却表现出显著的抗肿瘤效果。这一发现充分证明：将二萜类异斯特维醇与核酸碱基进行化学缀合，为开发结构新颖的细胞毒性药物开辟了富有前景的研究方向。