蛋白棕榈酰化与鞘脂代谢调控淋巴细胞胞吐作用的新机制

《Science Immunology》：Protein palmitoylation and sphingolipid metabolism control regulated exocytosis in cytotoxic lymphocytes

本研究通过CRISPR筛选揭示ZDHHC17介导的SNAP23棕榈酰化可靶向细胞毒性颗粒至GM1富集脂筏，阐明了鞘脂代谢与蛋白脂化在淋巴细胞杀伤功能中的核心作用，为免疫治疗提供新靶点。

　　

细胞毒性淋巴细胞通过调节性胞吐（regulated exocytosis）释放裂解颗粒来清除病毒感染的细胞或肿瘤细胞。Kalinichenko等人利用全基因组CRISPR筛选技术，在人类自然杀伤（NK）细胞系中系统绘制了调控细胞毒性颗粒（CG）释放的遗传网络。研究发现，鞘脂代谢和蛋白质脂化（包括编码ZDHHC棕榈酰转移酶17的ZDHHC17基因）是颗粒释放的关键调控因素。ZDHHC17介导的SNARE复合体蛋白SNAP23棕榈酰化（palmitoylation），能够引导细胞毒性颗粒靶向富含鞘脂的质膜微区——GM1脂筏（lipid rafts），该区域组装受丝氨酸棕榈酰转移酶（serine palmitoyltransferase）调控。这一发现不仅揭示了细胞毒性功能的新机制，还表明蛋白棕榈酰化在淋巴细胞杀伤作用和突触形态维持中具有广泛作用。