综述：蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）在癌症治疗中的新兴应用与前景

《Cancer》：Proteolysis-targeting chimeras in cancer therapy: Targeted protein degradation for next-generation treatment

这篇综述系统阐述了蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）作为一种革命性靶向蛋白降解策略在癌症治疗领域的应用前景。文章详细解析了PROTACs通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）诱导致病蛋白降解的双功能分子设计原理，重点介绍了其在克服耐药性、靶向“不可成药”蛋白方面的独特优势，并全面梳理了针对雌激素受体（ER）、雄激素受体（AR）、Bruton酪氨酸激酶（BTK）等关键靶点的临床前及临床研究进展，为下一代癌症精准治疗提供了重要理论依据和发展方向。

　　

引言：靶向蛋白降解的新纪元

在癌症治疗领域，传统的小分子抑制剂和单克隆抗体药物主要通过占据靶蛋白的活性位点或结合表位来阻断其功能。然而，这种“占位驱动”的药理学模式存在固有局限性：难以靶向缺乏明确活性位点的蛋白质，易产生耐药突变，且需要持续给药维持靶点抑制效果。蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）技术的出现，标志着靶向蛋白降解（TPD）策略的突破性进展，为克服这些挑战提供了全新解决方案。

PROTACs是一类双功能小分子，通过独特的“事件驱动”机制，将细胞内固有的蛋白降解机器——泛素-蛋白酶体系统（UPS）重定向至特定的疾病相关蛋白，诱导其泛素化修饰和蛋白酶体降解。这种“催化性”作用模式不仅能够彻底清除靶蛋白，还展现出优于传统抑制剂的药理特性，包括亚化学计量活性、克服耐药突变潜力以及持久的作用效果。

PROTACs分子设计与作用机制

结构组成与模块化设计

典型的PROTAC分子包含三个关键结构域：靶蛋白配体、E3泛素连接酶配体以及连接两者的 linker 区域。这种模块化设计赋予了PROTACs高度的可编程性，允许通过优化各个组件来调节降解效率、选择性和药物动力学性质。

靶蛋白配体通常来源于已知的抑制剂或结合分子，负责特异性识别并结合目标蛋白。E3连接酶配体则招募特定的E3泛素连接酶，目前最常用的包括CRBN（cereblon）、VHL（von Hippel-Lindau）和MDM2等。Linker的长度、刚性和化学性质显著影响三元复合物的形成效率和降解活性，是PROTAC优化的重要参数。

分子作用机制详解

PROTACs的作用机制涉及多个精细调控的步骤：首先，PROTAC分子同时结合靶蛋白和E3连接酶，形成稳定的三元复合物；随后，E3连接酶将泛素分子转移至靶蛋白的赖氨酸残基上，完成多聚泛素链标记；最后，被泛素化的靶蛋白被26S蛋白酶体识别并降解为短肽片段。值得注意的是，PROTAC分子在此过程中可循环利用，单个分子可介导多个靶蛋白的降解，展现出催化特性。

这一机制的优势在于：能够降解传统认为“不可成药”的蛋白质（如转录因子、支架蛋白等）；对靶蛋白的抑制更彻底；可能克服因靶点过表达或突变导致的耐药性；且作用持续时间可能长于药物半衰期。

PROTACs在癌症治疗中的临床应用

血液系统恶性肿瘤

多发性骨髓瘤（MM）是PROTACs技术最早取得临床成功的领域。基于免疫调节药物（IMiDs）的PROTACs，如靶向IKZF1/3的来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide），通过招募CRBN E3连接酶降解Ikaros和Aiolos转录因子，已成为MM的标准治疗。新一代的PROTACs，如iberdomide（CC-220）和mezigdomide（CC-92480），展现出更强的降解活性和对IMiDs耐药MM的疗效。

在B细胞恶性肿瘤中，靶向Bruton酪氨酸激酶（BTK）的PROTACs备受关注。NX-2127、BGB-16673和HSK29116等分子能够有效降解野生型和C481S突变型BTK，为依鲁替尼（ibrutinib）耐药的患者提供了新的治疗选择。临床前研究表明，这些BTK降解剂在慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）模型中展现出显著抗肿瘤活性。

实体肿瘤治疗进展

在激素受体阳性乳腺癌中，雌激素受体（ER）降解剂ARV-471（vepdegestrant）的研发取得了显著进展。该分子通过招募CRBN降解ERα，在既往接受过多种治疗的晚期乳腺癌患者中表现出令人鼓舞的临床活性和良好的耐受性。相比传统的选择性雌激素受体降解剂（SERD）氟维司群（fulvestrant），ARV-471具有口服生物利用度更高、降解效率更强的优势。

前列腺癌治疗领域，靶向雄激素受体（AR）的PROTACs，如ARV-110（bavdegalutamide）和ARV-766，为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者提供了新的希望。这些分子能够有效降解野生型和突变型AR，包括常见的AR^L702H、AR^T878A和AR^W742C等耐药突变体，在临床 trials 中显示出良好的安全性和抗肿瘤活性。

新兴靶点与联合策略

除了上述成熟靶点，PROTACs技术正扩展到更多创新性靶标。靶向BET蛋白（BRD2/3/4）、STAT3、ALK、KRAS^G12D和BRAF^V600E等难成药靶点的PROTACs已进入临床前或早期临床研究阶段。同时，PROTACs与免疫检查点抑制剂、化疗药物、靶向药物的联合治疗策略也正在积极探索中，有望产生协同抗肿瘤效应。

挑战与优化策略

药物递送与组织分布

由于PROTACs通常具有较高的分子量（700-1,000 Da）和极性表面积，其细胞渗透性和口服生物利用度往往面临挑战。目前的研究策略包括：优化linker长度和性质以提高膜通透性；前药策略改善吸收；纳米载体递送系统增强靶向性；以及利用分子胶水降解剂（molecular glues）这类更小分子的替代方案。

选择性与脱靶效应

PROTACs可能因过度招募E3连接酶而干扰正常泛素化过程，或因三元复合物形成中的钩状效应（hook effect）导致在高浓度时降解效率下降。解决策略包括：开发组织特异性E3连接酶配体；优化PROTAC分子以增强三元复合物稳定性；以及利用蛋白组学方法全面评估脱靶降解谱。

耐药机制与应对

尽管PROTACs能够克服某些靶点突变耐药，但长期应用仍可能产生耐药性，机制包括：E3连接酶下调或突变；靶蛋白突变导致PROTAC结合能力下降；蛋白酶体功能异常；以及ABC转运蛋白过表达导致的药物外排。应对策略包括开发可招募不同E3连接酶的PROTACs、PROTACs联合治疗以及间歇给药方案。

未来发展方向与新兴技术

新型降解技术扩展

Beyond PROTACs，多种新型靶向蛋白降解技术正在兴起。溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）通过招募细胞膜表面的溶酶体靶向受体降解胞外和膜蛋白；自噬靶向嵌合体（AUTACs）和自噬连接体（ATTECs）利用自噬-溶酶体途径降解大分子复合物和细胞器；分子胶水降解剂则通过诱导E3连接酶与靶蛋白的接近，通常具有更优的药物特性。

E3连接酶工具箱扩展

目前PROTACs研发主要依赖少数E3连接酶（如CRBN、VHL），扩展可用E3连接酶工具箱是未来发展的重要方向。发现组织特异性或疾病特异性表达的E3连接酶，有望提高PROTACs的选择性并减少全身毒性。同时，开发可调控的PROTACs系统，如光控PROTACs、抗体-PROTAC偶联物等，将进一步提升治疗的精准度。

人工智能与理性设计

随着PROTACs相关结构数据和活性数据的积累，人工智能和机器学习方法正在被应用于PROTACs的理性设计。这些技术可以预测三元复合物结构、优化linker设计、预测降解活性和选择性，显著加速候选分子的发现和优化过程。

结论

PROTACs技术代表了靶向治疗范式的重大转变，从传统的抑制蛋白功能转变为直接降解致病蛋白。随着多个PROTACs分子进入临床研发阶段，这一技术在癌症治疗中的潜力正在被逐步验证。尽管在药物化学、药代动力学和毒性管理方面仍存在挑战，但通过持续的技术创新和深入机制研究，PROTACs有望为癌症患者提供更有效、更持久的治疗选择，特别是在解决耐药性和靶向传统“不可成药”蛋白方面展现出独特优势。未来，PROTACs与其他治疗模式的结合，以及新型降解技术的发展，将进一步扩大靶向蛋白降解在精准 oncology 中的应用前景。