综述：代谢功能障碍相关脂肪性肝病、心血管代谢危险因素与心血管疾病

《Atherosclerosis》：Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, cardiometabolic risk factors, and cardiovascular disease

本综述系统阐述了代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的流行病学、病理生理机制及其与心血管疾病（CVD）的关联。文章深入探讨了肥胖、2型糖尿病（T2D）、高甘油三酯血症（HTG）、低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及高血压这五大心血管代谢危险因素在MASLD发生发展中的作用，并创新性地提出极低密度脂蛋白（VLDL）可能是连接MASLD与CVD的关键桥梁。此外，综述还展望了针对MASLD（从单纯性脂肪肝到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎MASH）的当前指南与新兴药物（如GLP-1受体激动剂、ANGPTL3抑制剂）治疗策略，为临床实践与未来研究提供了重要视角。

　　

从NAFLD到MASLD的演变

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的旧称因可能对患者造成污名化，且在定义上属于排他性诊断，因此在2023年经由德尔菲共识流程更新为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）。MASLD的诊断要求存在肝脂肪变性（肝脏脂肪含量>5%），并至少合并以下五项心血管代谢危险因素中的一项：肥胖（依据体重指数BMI或腰围）、2型糖尿病或胰岛素抵抗迹象、血浆甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇水平降低、或高血压。这一新命名更准确地反映了该疾病与代谢功能障碍的紧密核心联系。

MASLD的流行病学负担

MASLD影响着全球超过三分之一（约38%）的成年人，其患病率在过去十年中显著上升了50%，这与全球肥胖症的流行趋势直接相关。然而，基于疾病编码的临床诊断率（如欧洲数据显示约为1.9%）远低于影像学筛查出的患病率，这表明大量MASLD患者在早期阶段未被临床识别，存在巨大的诊断缺口。

MASLD的 predisposing 因素

MASLD的诊断标准本身就包含了其最常见的 predisposing 因素。其中，肥胖（高BMI或腰围）是最普遍的因素，超过70%的肥胖个体患有某种形式的MASLD。高甘油三酯血症位居第二。2型糖尿病、低HDL-C和高血压也与MASLD密切相关。除了这些纳入诊断标准的因素外，男性性别、以及PNPLA3、TM6SF2、GCKR等基因的遗传变异也是MASLD的已知危险因素。

MASLD发展的核心机制

MASLD的发展根源于能量摄入与消耗的长期失衡（正能量平衡）。过量的碳水化合物和脂肪酸涌入肝脏。碳水化合物在糖原储存饱和后，通过肝脏的de novo脂质生成（DNL）转化为甘油三酯。膳食脂肪酸和脂肪组织释放的游离脂肪酸（FFA）也作为脂质来源。这些过程导致甘油三酯在肝细胞内异常积聚（异位脂质储存），形成脂肪肝。

肝细胞内的脂质堆积会引发胰岛素抵抗，这反过来又促进肝脏炎症和DNL，形成一个恶性循环。肝脏胰岛素抵抗会导致极低密度脂蛋白（VLDL）的产生增加和清除延迟，从而造成高甘油三酯血症。通过胆固醇酯转移蛋白（CETP）的作用，VLDL中的甘油三酯与HDL中的胆固醇进行交换，导致HDL胆固醇水平降低。胰岛素抵抗还会通过影响血管舒缩功能、肾脏钠重吸收和促进动脉硬化等多种机制，参与高血压的发生。

MASLD作为心血管疾病的危险因素

心血管疾病是MASLD患者发病和死亡的主要原因。有趣的是，观察性研究表明，在调整了传统心血管危险因素后，单纯的肝脂肪变性本身与心血管疾病风险的关联减弱或变得不显著。这意味着MASLD相关的心血管风险很大程度上归因于其伴随的心血管代谢异常，而非肝脏脂肪本身。

然而，当MASLD进展为伴有炎症和纤维化的MASH时，其与心血管疾病的独立关联性则变得更为明确。这表明疾病进展到更晚期阶段时，肝脏的病理状态本身可能直接贡献于心血管风险。

VLDL：连接MASLD与CVD的潜在关键环节

极低密度脂蛋白（VLDL）被认为是连接MASLD与CVD的一个关键环节。在能量过剩状态下，肝脏产生和分泌的VLDL增加，导致血浆中甘油三酯水平升高。所有五项MASLD的心血管代谢危险因素（肥胖、糖尿病、高TG、低HDL-C、高血压）都与VLDL水平升高有关联。

VLDL及其代谢产物（残粒胆固醇）能够穿过动脉内膜，其携带的胆固醇沉积可促进动脉粥样硬化的发生。研究表明，VLDL胆固醇是肥胖个体心肌梗死风险的中介因素。因此，MASLD与CVD的强关联，可能部分是由伴随MASLD发生发展的VLDL水平升高所解释的。

MASLD的临床管理与未来展望

目前对单纯性MASL（无显著纤维化的MASLD）的管理核心是生活方式干预，特别是减轻体重（目标是减轻体重的5-10%），并积极治疗相关的心血管代谢危险因素。

在药物治疗方面，针对肥胖的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）双受体激动剂显示出前景。对于高甘油三酯血症，靶向ANGPTL3（如Zodasiran）或APOC3（如Volanesorsen）的新型疗法在降低肝脂肪含量和血浆甘油三酯方面展现了潜力。对于已出现中度至重度纤维化的MASH患者， Resmetirom（一种甲状腺激素受体β激动剂）已成为首个在美国获批用于治疗MASH伴纤维化（F2-F3期）的特定药物。此外，成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物等更多针对MASH的药物正在研发中。

结语

MASLD新定义的推出，凸显了其与心血管代谢紊乱的不可分割性。脂肪在身体、血液和肝脏中的积聚是这一疾病谱系的共同特征。降低体脂和血脂对于防治MASLD及其心血管并发症至关重要。VLDL可能是连接肝脏脂肪与心血管风险的重要分子桥梁。随着对MASLD认识的深入以及针对肥胖、脂质代谢紊乱和肝纤维化新疗法的不断涌现，MASLD患者的预后有望得到显著改善。