综述：从程序性细胞死亡角度探讨糖尿病视网膜病变：聚焦于细胞凋亡、细胞焦亡和坏死性凋亡

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Diabetic retinopathy from the perspective of programmed cell death: Focusing on apoptosis, pyroptosis, and necroptosis

本综述系统阐述了糖尿病视网膜病变（DR）中三种关键程序性细胞死亡（PCD）模式——细胞凋亡（apoptosis）、细胞焦亡（pyroptosis）和坏死性凋亡（necroptosis）的阶段性作用机制，创新性地提出了以Caspase家族为核心的PCD动态调控网络模型，为开发针对非增殖期（NPDR）和增殖期（PDR）的阶段性靶向治疗策略提供了新视角。

　　

糖尿病视网膜病变（Diabetic Retinopathy, DR）是一种以血管损伤和慢性炎症为特征的糖尿病微血管并发症，严重威胁患者的视力健康。在其复杂的病理进程中，程序性细胞死亡（Programmed Cell Death, PCD）扮演着至关重要的角色。其中，细胞凋亡（Apoptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis）和坏死性凋亡（Necroptosis）是研究最为深入且与视网膜细胞丢失密切相关的三种PCD形式。本文旨在聚焦于此，系统阐述它们在DR不同发展阶段的具体贡献及其相互关联。

研究进展概述

程序性细胞死亡是一个功能性概念，描述了多细胞生物发育过程中特定细胞按照预定程序发生的、受到精密调控的死亡。它涵盖了从经典的细胞凋亡、自噬（Autophagy），到新发现的铁死亡（Ferroptosis）、铜死亡（Cuproptosis）、双硫死亡（Disulfidptosis）等多种形式。在主要的眼部疾病中，PCD的异常激活是导致组织损伤和功能丧失的核心环节。

糖尿病视网膜病变中的程序性细胞死亡研究进展

全球范围内，DR的患病人数持续攀升，预计到2045年将达到1.6亿，这为全球公共卫生带来了严峻挑战。深入理解DR的发病机制，尤其是PCD的作用，对于开发新的治疗策略至关重要。

细胞凋亡、细胞焦亡与坏死性凋亡的阶段性作用

当前研究揭示，这三种PCD并非独立运作，而是在DR进展中呈现出明显的时序性特征。

细胞凋亡主要发生在非增殖期糖尿病视网膜病变（NPDR）阶段。它驱动了早期的微血管病变，如微动脉瘤和渗出，同时也参与了神经退行性变的过程。

细胞焦亡则通过放大炎症反应，主要在增殖期糖尿病视网膜病变（PDR）阶段被激活。其强烈的促炎特性显著促进了病理性血管生成（Pathological Angiogenesis），是PDR阶段的关键推动因素。

关于坏死性凋亡，现有研究提示它可能在疾病晚期与纤维化过程相关。尽管其确切的时间动态作用尚需进一步验证，但普遍认为它在细胞凋亡作用减弱后，于PDR阶段开始凸显其重要性。

治疗策略的现状与挑战

目前，血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）拮抗剂（如雷珠单抗ranibizumab）是治疗DR的重要手段。它们通过抑制VEGF信号通路，减少视网膜新生血管和血管通透性，从而改善黄斑水肿并延缓DR进展。然而，抗VEGF疗法主要针对微血管并发症，对于炎症、神经变性等复杂病理过程的改善作用有限，且存在部分患者应答不佳或需要反复注射的问题。因此，针对PCD通路开发新的干预手段显得尤为重要。靶向阶段特异性的PCD机制，例如在NPDR期抑制细胞凋亡，在PDR期调控细胞焦亡或坏死性凋亡，可能为DR治疗提供更有前景的策略。

讨论：Caspase家族的核心调控作用

在DR的发展过程中，这些细胞死亡通路并非孤立运行。细胞焦亡、细胞凋亡和坏死性凋亡之间存在相互调节，并在其他PCD形式的共同影响下，协同驱动疾病进展。其中，Caspase家族作为调控细胞凋亡、细胞焦亡和坏死性凋亡的中心枢纽，在决定细胞死亡方向中扮演着关键角色。

Caspase-8是调节细胞凋亡和坏死性凋亡的关键节点。在细胞凋亡中，活化的Caspase-8直接切割并激活下游的效应Caspase（如Caspase-3），执行细胞凋亡程序。同时，Caspase-8也能切割坏死性凋亡的关键蛋白RIPK3（Receptor-Interacting Serine/Threonine-Protein Kinase 3），从而抑制坏死性凋亡的发生。当Caspase-8活性被抑制时，细胞死亡的天平则会向坏死性凋亡倾斜。

Caspase-1是细胞焦亡的核心执行者。它由炎症小体（Inflammasome）激活后，切割Gasdermin D（GSDMD）蛋白，产生具有打孔活性的N端结构域，导致细胞膜穿孔，引发细胞焦亡，并释放白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-18等促炎因子，加剧局部炎症。

Caspase-3和Caspase-7等效应Caspase除了执行细胞凋亡外，新近研究发现它们也能在某些条件下切割GSDME蛋白，从而将细胞凋亡转换为细胞焦亡，这揭示了不同PCD通路之间存在深刻的交叉对话（Crosstalk）。

展望

本综述探讨了程序性细胞死亡在DR中的作用，重点分析了细胞凋亡、细胞焦亡和坏死性凋亡。我们提出，细胞凋亡在NPDR阶段起主要作用，导致微动脉瘤形成和渗出；细胞焦亡通过放大炎症，在PDR阶段驱动疾病进展；而对于坏死性凋亡，我们认为其具有重要的研究潜力，推测其主要在PDR阶段发挥作用，随着细胞凋亡的减弱而显现，并可能与晚期纤维化相关。基于Caspase介导的PCD通路间交叉对话，我们构建了一个动态模型来解释DR的进展。靶向阶段特异性的PCD机制为干预DR提供了充满希望的新策略，然而，由于视网膜细胞的异质性以及PCD通路间的相互依赖性，其在临床转化方面仍面临挑战。未来研究需要更精确地解析不同视网膜细胞类型中PCD的激活情况，并探索联合靶向策略的有效性与安全性。