FOXA1转录因子调控磷脂酶D2介导黑色素瘤威罗菲尼耐药的新机制及联合治疗策略

《Biochemical Journal》：Phospholipase D2 regulation by transcription factor FOXA1 promotes the drug resistance of vemurafenib in melanoma cells

本研究通过代谢组学与转录组学联合分析，发现磷脂酶D2（PLD2）在威罗菲尼（vemurafenib）耐药黑色素瘤细胞中显著高表达。进一步揭示转录因子FOXA1通过正向调控PLD2表达促进耐药形成，其机制与PLD2介导的DNA损伤保护作用相关。研究首次提出PLD2抑制剂（CAY10594）或PLD1/PLD2双抑制剂（FIPI）与威罗菲尼联用可产生协同抗增殖效应，为克服BRAF V600E突变黑色素瘤靶向治疗耐药提供了新策略。

　　

Highlight

通过持续药物刺激成功构建威罗菲尼耐药黑色素瘤细胞株（A375-VemR和Sk-mel-28-VemR），耐药细胞IC₅₀值显著提升至敏感细胞的29倍和16倍。代谢组学检测显示耐药细胞中胆碱代谢通路异常活化，关键酶PLD2表达上调2.8倍。转录组分析进一步锁定FOXA1为PLD2的上游调控因子，染色质免疫共沉淀（ChIP）实验证实FOXA1直接结合PLD2启动子区域-985至-978 bp位点。

结论

本研究系统阐明了FOXA1/PLD2功能轴通过调控DNA损伤保护机制介导威罗菲尼耐药的新途径，首次证实PLD2抑制剂与威罗菲尼联用可显著诱导耐药细胞凋亡（凋亡率增加3.1倍）。该发现为临床逆转靶向治疗耐药提供了双重策略：既可联合PLD2抑制剂增强威罗菲尼疗效，也可通过靶向FOXA1-PLD2信号轴克服获得性耐药。