WSB1通过泛素化降解DIO2破坏T3/TRβ1信号通路促进结直肠癌肝转移的机制研究

本研究发现E3泛素连接酶WSB1在结直肠癌肝转移中高表达，通过泛素化降解II型碘化甲腺原氨酸脱碘酶(DIO2)，破坏3,3′-5-三碘甲腺原氨酸(T3)/甲状腺激素受体β1(TRβ1)信号通路，从而促进肿瘤恶性进展。该研究揭示了WSB1/DIO2/T3/TRβ1轴在肝转移中的新机制，为结直肠癌治疗提供了新靶点。

　　

^a亮点^b

• WSB1在结直肠癌肝转移组织中表达显著上调

• WSB1通过泛素-蛋白酶体途径降解DIO2

• DIO2缺失破坏T3/TRβ1信号传导

• WSB1/DIO2轴通过调控癌症干性促进肝转移

¹引言²

虽然手术切除联合辅助化疗可以治愈早期结直肠癌(CRC)，但转移性CRC由于存在大量对治疗耐药且能够形成转移的播散性癌细胞而无法治愈，导致预后不良[1,2]。不幸的是，约15-25%的CRC患者存在同步肝转移(LM)，且18-25%的患者在初始诊断后5年内可能最终发生LM[3]。因此，开发新的分子靶点可能为精准靶向治疗提供循证医学依据，为转移性CRC患者提供新的治疗工具，最终目标是提高其生存率和生活质量。

泛素化是一种重要的翻译后修饰，是泛素-蛋白酶体系统的核心环节，其中E3泛素连接酶作为关键酶，能够识别特定底物并与泛素共价结合[4]。我们前期的研究强调了MDM4介导的泛素化在CRC细胞播散中的重要性[5]。WD重复序列和SOCS盒包含蛋白1(WSB1)是一种E3泛素连接酶，能够结合多种靶标并介导泛素化和蛋白水解降解[6]。例如，最近研究发现WSB1与肾透明细胞癌较差的临床预后和病理分级相关[7]。WSB1通过诱导pVHL降解促进肿瘤转移[8]。更重要的是，化合物4（抑制WSB1的泛素功能）在携带高转移性乳腺癌细胞的小鼠模型中显示出良好的抗肿瘤转移效果[9]。然而，其在CRC中的具体功能尚未揭示，我们将其鉴定为与CRC转移密切相关的E3泛素连接酶。

碘化甲腺原氨酸脱碘酶(DIO)是一组调控主要甲状腺激素L-甲状腺素(T4)可用性的硒蛋白，T4通过两种5'-脱碘酶DIO1和DIO2被激活产生3,3′-5-三碘甲腺原氨酸(T3)[10]。DIO2广泛表达于不同组织，在各种生理过程中发挥重要作用，被认为通过脱碘激素原甲状腺素为细胞核提供T3以满足细胞内需求[11]。甲状腺激素（如T3）可通过激素诱导型核受体(TRα和TRβ)调控靶基因表达，从而发挥其生理效应[12]。因此，DIO2作为甲状腺乳头状癌淋巴结转移的可能诊断标志物，以及DIO2过表达降低甲状腺乳头状癌细胞增殖能力也就不足为奇了[13]。此外，研究证明恢复TRβ1表达可将癌细胞表型逆转至正常甲状腺细胞表型[14]。有趣的是，研究发现T3能够降低CRC中癌症干细胞潜能[15]。由于这些细胞能够迁移至远处器官并形成转移灶，靶向癌症干细胞被公认可抑制CRC转移[16,17]。WSB1在CRC转移中的参与，以及其泛素化甲状腺激素激活酶DIO2的能力，在任何特定肿瘤类型背景下均尚未得到阐述。本研究旨在探讨WSB1在CRC肝转移中的生物学作用，以及WSB1调控的下游T3/TRβ1调节因子DIO2的降解。

¹讨论²

CRC可通过淋巴和血行播散、直接蔓延和腹膜途径扩散，肝脏是其最常见的转移部位之一[23]。本研究我们发现WSB1直接泛素化并 destabilizes DIO2。DIO2的不稳定会损害T3/TRβ1信号传导，进而促进CRC肿瘤发生和LM。我们的研究结果揭示了DIO2的上游调控因子，并阐明了一种特定的E3泛素连接酶如何与甲状腺激素信号传导相联系以促进CRC转移。