GLP-1受体激动剂通过调节肾素-血管紧张素系统和NLRP-3炎症小体减轻腺嘌呤诱导的大鼠肾毒性

《Biochemical Pharmacology》：Glucagon-like peptide-1 agonists alleviate adenine-induced nephrotoxicity in rats: interaction with the renin-angiotensin system and role of NLRP-3 inflammasome, nephrin and KIM-1

本刊推荐：为探索GLP-1受体激动剂在慢性肾脏病（CKD）治疗中的潜力，研究人员以腺嘌呤诱导的CKD大鼠为模型，系统评估了利拉鲁肽（liraglutide）与雷米普利（ramipril）单用及联用的肾脏保护效应。研究发现，利拉鲁肽可通过抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）过度活化、减轻氧化应激（如提升Nrf2、GSH/GSSG）、抑制NLRP-3炎症小体及凋亡通路（如降低Bax/Bcl2、caspase-3），显著改善肾功能指标与肾脏纤维化，且联合用药效果更优。该研究为GLP-1RA用于非糖尿病相关CKD的临床转化提供了重要实验依据。

　　

慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）是一种严重影响人类健康的进行性疾病，全球约有11-13%的人口受其影响。随着代谢性疾病（尤其是2型糖尿病）发病率的不断攀升，CKD的患病率也呈显著上升趋势。该疾病以肾功能进行性丧失为主要特征，伴随氧化应激与炎症反应的恶性循环，最终导致肾纤维化、心血管并发症乃至终末期肾病。目前，临床上常用于延缓CKD进展的药物包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs，如雷米普利）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARBs），但其疗效有限，且可能引起高钾血症、急性肾损伤等不良反应。因此，寻找具有多靶点保护作用的新型治疗策略成为当前肾病研究的重要方向。

在此背景下，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）作为一类新型降糖药物，因其在心血管保护、抗炎、抗纤维化等方面的多效性受到广泛关注。其中，利拉鲁肽（liraglutide）已被证实可显著降低2型糖尿病患者主要心血管事件风险，但其在非糖尿病相关CKD中的具体作用机制，特别是与肾素-血管紧张素系统（Renin-Angiotensin System, RAS）的相互作用，尚待深入阐明。为此，研究人员在《Biochemical Pharmacology》上发表了一项最新研究，系统探讨了利拉鲁肽在腺嘌呤诱导的大鼠CKD模型中的肾脏保护效应及其分子机制。

为明确GLP-1RA在CKD中的作用网络，研究团队首先通过生物信息学分析构建了蛋白质相互作用网络，发现GLP-1受体及GLP-1与RAS关键组分（如ACE、AngⅡ、肾素）以及炎症通路蛋白之间存在显著关联。随后，他们选用雄性Wistar大鼠，通过连续6周灌胃腺嘌呤（160 mg/kg/天）建立CKD模型，并设置正常组、CKD模型组、雷米普利治疗组（1 mg/kg/天）、利拉鲁肽治疗组（50 μg/kg/天）以及两药联合治疗组。通过检测血清生化指标、肾脏组织氧化应激参数、炎症与纤维化相关分子表达、细胞凋亡指标及组织病理学变化，全面评估了各干预措施的效果。

主要技术方法概述

本研究整合了计算生物学分析与动物实验验证。通过STRING数据库挖掘CKD相关蛋白与GLP-1R的互作网络；体内实验采用腺嘌呤诱导的CKD大鼠模型，分组给予雷米普利（口服）、利拉鲁肽（腹腔注射）单药或联合干预。检测指标包括血清肾功能指标（肌酐、尿素、尿酸）、氧化应激标志物（MDA、GSH/GSSG、TAC、Nrf2）、炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α、NLRP3等）、凋亡相关蛋白（Bax、Bcl-2、caspase-3）及RAS组分（AngⅡ、ACE1/2、肾素等）。组织学分析采用H&E、Masson染色及免疫组化评估肾脏结构损伤与纤维化程度。统计学处理采用ANOVA或Kruskal-Wallis检验，辅以主成分分析（PCA）揭示多参数关联。

3.1. 计算评估揭示GLP-1R与CKD通路蛋白的相互作用

生物信息学分析显示，GLP-1R及GLP-1与RAS核心蛋白（ACE、AngⅡ、肾素）及炎症因子（如IL-6）存在高度关联性，提示GLP-1RA可能通过调控RAS-炎症轴发挥肾脏保护作用。

3.2. 利拉鲁肽与雷米普利改善CKD大鼠体重及肾脏肥大

腺嘌呤诱导的CKD大鼠体重增长显著受限，肾脏重量/体重比升高。利拉鲁肽与雷米普利单药均能减轻肾脏肥大，联合用药效果更佳，使肾脏指数恢复至正常水平。

3.3. 代谢参数改善

CKD大鼠出现高血糖、高甘油三酯和高胆固醇血症。利拉鲁肽在降糖、调脂方面作用显著，联合雷米普利后血脂参数进一步改善。

3.4. 肾功能指标恢复

CKD组血清肌酐、尿素、尿酸及尿蛋白/肌酐比显著升高。利拉鲁肽与雷米普利均能有效降低这些指标，且利拉鲁肽在降低尿蛋白方面优于雷米普利。联合治疗对肌酐的降低作用优于单药。

3.5. 氧化应激缓解

CKD大鼠肾脏中MDA水平升高，GSH/GSSG比值、总抗氧化能力（TAC）及Nrf2表达下降。利拉鲁肽与雷米普利均可逆转上述变化，联合治疗对氧化应激的改善作用更为全面。

3.6. 炎症与肾脏损伤标志物下调

腺嘌呤诱导的CKD模型中，TGF-β1、NLRP3、NF-κB、IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α表达均显著升高。利拉鲁肽单药或联合雷米普利能显著抑制这些炎症因子，且对NF-κB、IL-1β、IL-6的抑制作用优于雷米普利单药。此外，利拉鲁肽还能显著提升肾小球裂孔膜蛋白nephrin表达，降低肾小管损伤标志物KIM-1水平。

3.7. 细胞凋亡受抑制

CKD组Bax/Bcl-2比值升高，caspase-3阳性细胞数增加。利拉鲁肽在调控凋亡通路方面表现出更强效应，联合用药后Bax/Bcl-2比值及caspase-3活性进一步降低。

3.8–3.10. 组织病理学改善

肾组织切片显示，CKD大鼠出现肾小管萎缩、间质纤维化及肾小球硬化。利拉鲁肽治疗组在上述病理改变方面改善程度优于雷米普利，联合用药组肾脏结构恢复接近正常。

3.11. 主成分分析验证多参数协同作用

PCA分析表明，CKD组与正常组在PC1轴上显著分离，其中KIM-1与IL-1β对组间差异贡献最大。各治疗组均向正常组靠拢，联合治疗组位移最显著，提示利拉鲁肽与雷米普利通过互补机制协同改善CKD多维度病理生理过程。

本研究通过多维度实验数据证实，利拉鲁肽可通过抑制RAS过度活化、减轻氧化应激与炎症反应、调节细胞凋亡与纤维化通路，显著改善腺嘌呤诱导的CKD大鼠肾功能与组织结构。其作用机制涉及对ACE1/AngⅡ轴的抑制、对ACE2/Ang1-7保护通路的激活，以及对NLRP3炎症小体、NF-κB信号通路的调控。尤为重要的是，利拉鲁肽与雷米普利联合使用在多数指标上表现出协同或叠加效应，为临床中GLP-1RA与RAS抑制剂的联合应用提供了理论依据。

近年来，SGLT2抑制剂在CKD治疗中取得突破性进展，而本研究则从RAS-炎症-氧化应激轴揭示了GLP-1RA在非糖尿病CKD模型中的独特优势。随着FLOW等临床试验结果的公布，GLP-1RA在肾脏保护领域的潜力日益凸显。本研究的发现不仅拓展了GLP-1RA的适应症范围，也为开发针对CKD多靶点治疗策略提供了重要实验支撑。未来研究可进一步探讨利拉鲁肽在不同病因CKD模型中的作用，以及其与现有标准疗法的优化组合方案。