氯胺酮与电休克治疗的间歇性联合给药通过突触元可塑性产生协同抗抑郁作用

《Biological Conservation》：Intermittent ketamine and neuromodulation treatment evoke synergistic antidepressant-relevant action

本研究针对氯胺酮(KET)和电休克治疗(ECT)单用需多次给药且可能产生认知副作用的问题，探讨了优化两者联合给药策略以增强疗效。研究人员发现，间歇性（而非同时）给予氯胺酮和电惊厥刺激(ECS)能通过诱导突触元可塑性，产生协同、持久且不损害认知的抗抑郁样效应，为优化难治性抑郁症治疗方案提供了新思路。

　　

抑郁症是全球范围内导致残疾的主要原因之一，尽管存在多种治疗方法，但仍有相当一部分患者对标准抗抑郁药反应不足，这被称为难治性抑郁症。对于这些患者，氯胺酮(Ketamine, KET)和电休克治疗(Electroconvulsive Therapy, ECT)是两种非常有效的干预措施。氯胺酮能产生快速的抗抑郁效果，但其疗效通常短暂，需要重复输注以维持。ECT虽然疗效显著，但常伴随认知方面的副作用，这限制了其应用。此外，即使采用这些强效治疗，部分患者依然无效。临床上曾尝试将氯胺酮与ECT同时使用以期增强疗效，但荟萃分析显示这种同时给药的策略并未带来显著的额外益处，甚至可能因氯胺酮的N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)拮抗作用干扰了ECT起效所需的机制。因此，探索新的联合给药策略，以最大化疗效、延长作用时间并最小化副作用，成为该领域的一个重要研究方向。

为了开展研究，研究人员主要运用了以下关键技术方法：使用雌性CD-1小鼠建立动物模型，通过腹腔注射给予不同剂量的(R,S)-氯胺酮或载体对照，并利用脉冲发生器实施电惊厥刺激(ECS)作为ECT的临床前等效模型。通过离体脑片电生理学技术记录海马谢弗侧支-CA1(SC-CA1)突触的场兴奋性突触后电位(fEPSP)，评估基础突触强度和长时程增强(LTP)，以衡量突触可塑性。行为学方面，采用被动回避任务评估海马依赖性学习记忆能力（认知功能），并通过悬尾试验(TST)评估抗抑郁样行为。

重复、间歇性氯胺酮剂量相比单次剂量能诱导海马突触增强能力提升

为了探究重复给药的独特作用，研究人员比较了单次与重复（一周三次，持续两周）给予氯胺酮（10 mg/kg）24小时后的突触可塑性。结果发现，与载体对照组相比，单次氯胺酮处理能显著增强SC-CA1突触高频刺激(HFS)诱导的LTP幅度。更重要的是，接受六次氯胺酮注射的小鼠，其LTP增强幅度显著大于仅接受一次注射的小鼠。这表明初始剂量的氯胺酮诱导了一种突触元可塑性状态，使得突触对后续刺激（无论是药物还是电刺激）引发的增强效应更加敏感，而非直接、持久地增强突触强度本身。

重复间歇性电惊厥刺激导致认知损伤和抗抑郁相关的突触/行为结果

研究人员评估了重复间歇性（七次）ECS处理的影响。发现与假刺激组相比，ECS处理24小时后，小鼠海马SC-CA1突触的基础强度显著增强，而HFS诱导的LTP能力则受损，表现为LTP被“淹没”。在行为层面，ECS处理组小鼠在被动回避任务的记忆保留阶段表现更差，表明出现了认知功能损伤。然而，在悬尾试验中，ECS处理组小鼠的不动时间显著减少，显示出抗抑郁样效应。这表明重复ECS虽然能产生抗抑郁效果，但伴随着持久的突触强度增强和认知副作用。

同时给予氯胺酮和电惊厥刺激未诱导协同抗抑郁相关的突触或行为效应

研究人员测试了同时给予氯胺酮（3 mg/kg无效剂量或10 mg/kg有效剂量）和ECS的效果。发现与假刺激相比，同时给予10 mg/kg氯胺酮和ECS，反而阻断了单用氯胺酮所能引起的LTP增强和抗抑郁样行为（悬尾试验中不动时间减少）。无效剂量的氯胺酮与ECS同时给予也未产生协同效应。这与临床研究结果一致，提示在ECS时NMDAR被氯胺酮阻断，可能干扰了其抗抑郁作用的神经机制，同时给药策略可能因诱导的突触可塑性在时间上过于接近而产生抵消效应。

单次、间歇性给予氯胺酮和电惊厥刺激诱导协同抗抑郁相关结果

接下来，研究人员改变了给药策略，在给予氯胺酮（3 mg/kg或10 mg/kg）24小时后再实施ECS，以考察间歇给药的效应。令人惊讶的是，无效剂量的氯胺酮（3 mg/kg）在ECS前24小时给予，能够“启动”突触，使得后续ECS能诱导出与有效剂量氯胺酮（10 mg/kg）单用相当的LTP增强和抗抑郁样行为。而有效剂量氯胺酮（10 mg/kg）与ECS间歇联合，其抗抑郁样行为效应得到进一步增强。重要的是，这种间歇性联合给药并未像重复ECS那样引起被动回避任务的认知损伤。

抗抑郁相关可塑性和行为结果在单次、间歇性给予氯胺酮和电惊厥刺激后得以延长

为了检验疗效的持久性，研究人员将观察时间点延长至ECS后一周。结果显示，单用10 mg/kg氯胺酮（假刺激）所诱导的LTP增强和抗抑郁样行为在一周后已消退。然而，接受10 mg/kg氯胺酮预处理、24小时后给予ECS的小鼠，在一周后仍能检测到显著的LTP增强和抗抑郁样行为。这表明间歇性联合给药不仅产生了协同效应，还显著延长了抗抑郁样作用的持续时间。

本研究得出结论，氯胺酮的初始剂量能够诱导一种持久的突触元可塑性状态，使得突触对后续治疗（无论是氯胺酮本身还是ECS）更加敏感。利用这种特性，采用间歇性（而非同时）给药的策略，即使使用无效剂量的氯胺酮“启动”后再给予单次ECS，也能产生显著且持久的抗抑郁样突触可塑性和行为效应，并且避免了重复ECS常伴随的认知功能损伤。将有效剂量氯胺酮与ECS间歇联合，更能进一步延长疗效。这些发现强调了给药时机和顺序在联合治疗中的关键作用。其重要意义在于，为优化氯胺酮和ECT这两种强效抗抑郁疗法的临床应用提供了新的思路和临床前证据。通过利用突触元可塑性原理，有望在未来设计出疗效更强、起效更快、作用更持久、且认知副作用更小的联合治疗方案，特别是对于难治性抑郁症患者。这提示未来的临床研究应深入探索间歇性给药的策略，以期突破当前的治疗瓶颈。