协同组合：通过氢键重构策略开发一种无需外加载体的天然凝胶，以实现高效的皮肤光损伤修复

《Biomaterials Advances》：Synergistic combination: Developing a natural carrier-free assembled gel through hydrogen bond reconstruction strategy for efficient skin photo-damage restoration

本研究开发了一种新型无载体组装凝胶（BP-Gel），由天然保湿因子PCA-Na和难溶黄酮类化合物BA组成。通过破坏BA的分子内氢键并重建分子间氢键网络，显著提高其溶解度和生物利用度。体外实验表明BP-Gel能有效清除活性氧（ROS）、保护线粒体并抑制炎症反应；体内实验验证了其对UVB诱导的皮肤光损伤具有显著修复作用，恢复氧化平衡并调控胶原蛋白表达。该成果为天然产物在皮肤疾病治疗中的应用提供了绿色、经济且高效的策略。

　　随着全球环境变化的加剧，臭氧层空洞的扩大使得紫外线（UV）辐射，尤其是UVB（波长280-320纳米）辐射，对地球表面的影响日益显著。UVB辐射不仅对皮肤造成直接伤害，还与多种皮肤疾病的发生密切相关，如日晒伤、色素沉着，以及更为严重的皮肤癌，包括黑色素瘤。根据近年来的流行病学数据，美国预计到2025年将新增约212,200例黑色素瘤病例，显示出该疾病发病率在过去十年中增长了42%。在英国，约有86%的黑色素瘤病例与太阳UVB辐射有关，这进一步凸显了UVB防护的重要性。

皮肤作为人体最大的器官，在维持健康方面起着至关重要的作用。其结构完整性不仅有助于物理屏障功能，还能调节体温、感知触觉和防止有害物质侵入体内。然而，过度暴露于UVB辐射下会导致皮肤细胞受损，特别是表皮细胞中的角质形成细胞。这种损伤会引发一系列的生物学反应，包括活性氧（ROS）的过度产生、抗氧化酶活性的下降以及炎症反应的激活。ROS的积累会导致细胞膜脂质过氧化、蛋白质变性和DNA损伤，从而引发细胞凋亡和组织修复障碍。同时，炎症反应的加剧不仅会破坏皮肤屏障功能，还可能促进肿瘤的发生和发展。

为了应对这些挑战，科学家们正在积极寻找有效的防护和修复手段。近年来，天然黄酮类化合物因其强大的抗氧化和抗炎特性，成为研究的热点。其中，黄芩素（Baicalin，BA）作为一种主要的黄酮苷，具有广泛的生物活性，包括显著的抗氧化、抗炎、抗菌和抗癌作用。这些特性使其在治疗多种皮肤疾病方面展现出巨大潜力，如特应性皮炎、银屑病、痤疮和UVB引起的皮肤损伤。然而，BA在实际应用中仍面临诸多挑战，其水溶性差、脂溶性适中以及分子内部的强氢键作用，限制了其在护肤品和药物中的使用。传统的提高BA溶解性的方法往往需要复杂的化学处理或使用高碱性溶剂，这不仅增加了制备成本，还可能对皮肤造成刺激，影响其正常生理环境。

考虑到皮肤的天然酸性环境（pH值约为5.0-5.8），研究者开始探索更温和的溶剂体系，以提升BA的生物利用度和稳定性。天然保湿因子（NMF）如PCA-Na（吡咯烷酮羧酸钠）因其在皮肤中的广泛存在和良好的保湿性能，成为理想的候选溶剂。PCA-Na不仅能够有效保持皮肤的水分平衡，还能增强皮肤屏障功能，防止脱水导致的结构破坏。更重要的是，PCA-Na具有较强的氢键供体能力，能够与BA分子中的氢键受体相互作用，从而打破BA分子内部的氢键网络，促进其在水中的溶解。

基于上述考虑，本研究提出了一种全新的载体自由自组装凝胶系统，利用PCA-Na作为氢键重构剂，与BA结合形成具有优异性能的BP-Gel。该凝胶的制备过程相对简单，只需将BA分散在水中，随后加入PCA-Na作为溶剂的一部分，并在低温下均匀搅拌即可获得澄清溶液。当溶液静置于4℃时，BA能够自发组装形成凝胶结构，而无需额外的交联剂或聚合物载体。这种自组装过程主要依赖于BA分子与PCA-Na之间的氢键相互作用，通过破坏BA分子内部的氢键并重新构建其与PCA-Na之间的氢键网络，实现其在水中的有效溶解和稳定存在。

BP-Gel的形成不仅解决了BA水溶性差的问题，还赋予其良好的皮肤渗透性和保留性。由于皮肤角质层（SC）具有较强的脂溶性，传统水溶性药物往往难以穿透这一屏障，导致药物无法有效到达皮肤深层。而BP-Gel通过其独特的物理结构和化学性质，能够在皮肤表面形成稳定的凝胶层，从而提高药物的局部滞留时间，增强其生物利用度。此外，BP-Gel还展现出良好的抗氧化和抗炎性能，能够有效清除ROS，保护线粒体功能，减轻细胞氧化损伤，并通过调节炎症反应，促进皮肤修复。

在体外实验中，研究人员利用HaCaT细胞构建了光损伤模型，并通过检测ROS水平、线粒体膜电位和细胞活力等指标，验证了BP-Gel的抗氧化能力。结果表明，BP-Gel能够显著降低ROS的产生，维持线粒体的正常功能，并提高细胞存活率。同时，在RAW264.7细胞中构建的脂多糖（LPS）诱导炎症模型中，BP-Gel表现出良好的抗炎效果，能够有效抑制炎症因子的释放，减轻炎症反应。

为进一步验证BP-Gel的临床应用潜力，研究者还进行了体内实验，评估其在UVB诱导的皮肤光损伤模型中的修复效果。实验结果显示，BP-Gel能够有效恢复皮肤的氧化稳态，抑制炎症反应，并调节与胶原蛋白相关的蛋白质表达，从而显著改善皮肤损伤。这些结果不仅证实了BP-Gel在治疗UVB相关皮肤疾病方面的有效性，还表明其在药物开发中的广阔前景。

本研究的创新之处在于，通过利用天然成分的自组装特性，开发了一种绿色、经济且高效的药物输送平台。与传统的药物制剂相比，BP-Gel无需使用复杂的化学合成或昂贵的载体材料，能够直接利用天然黄酮类化合物和天然保湿因子，形成稳定的凝胶结构。这种载体自由的自组装系统不仅简化了药物制备流程，还降低了生产成本，提高了药物的安全性和生物相容性。

此外，BP-Gel的制备方法也具有较高的可行性。通过简单的物理混合和低温搅拌，即可实现BA与PCA-Na的自组装，避免了高碱性条件下的化学降解问题。这种方法不仅符合现代药物开发中对绿色化学和可持续性的要求，还为开发基于天然可再生资源的新型药物提供了新的思路。由于PCA-Na在皮肤中的天然存在，BP-Gel能够更好地与皮肤组织相容，减少对皮肤的刺激，提高患者的依从性。

从应用角度来看，BP-Gel有望成为一种新型的非侵入性治疗手段。通过直接应用于皮肤表面，BP-Gel能够快速渗透到皮肤深层，发挥其抗氧化和抗炎作用。这种特性使其在治疗UVB引起的皮肤损伤、炎症性疾病以及慢性皮肤疾病方面具有重要价值。同时，BP-Gel的结构稳定性使其能够在皮肤表面形成持久的保护层，减少药物的流失，提高治疗效果。

本研究的结果为开发基于天然成分的药物输送系统提供了重要的理论依据和技术支持。通过探索BA与PCA-Na之间的氢键相互作用，研究人员不仅揭示了BA在水中的溶解机制，还为设计更高效的药物载体提供了新的思路。未来，这一研究可以进一步拓展至其他天然黄酮类化合物的自组装体系，为开发更多针对皮肤疾病的新型药物提供参考。

综上所述，本研究通过构建一种载体自由的自组装凝胶系统，成功解决了BA在皮肤应用中的水溶性问题，并验证了其在抗氧化和抗炎方面的显著效果。BP-Gel的制备方法简单、成本低廉，且具有良好的生物相容性和稳定性，为开发基于天然可再生资源的药物提供了新的可能性。随着对皮肤疾病研究的深入，BP-Gel有望成为一种重要的治疗手段，为改善皮肤健康和预防疾病提供新的解决方案。