深度筛选共价DNA编码库发现新型JAK3抑制剂的研究

《Bioorganic & Medicinal Chemistry》：Deep seeking covalent DNA encoded library for novel JAK3 inhibitor discovery

本文通过设计含7/32/64种半胱氨酸靶向共价弹头的DNA编码库（DEL）筛选JAK3蛋白，成功获得6个具有皮摩尔级IC50的新型共价抑制剂系列。研究证实其通过靶向Cys909实现共价抑制，并揭示结合片段与弹头的协同作用，为共价DEL设计策略提供了重要启示。

　　

亮点

我们的共价DNA编码库（DEL）平台采用精心设计的架构，将高多样性结合基序与靶标适配的共价弹头无缝集成，如图S1所示。该库包含数亿个专利性、类药结合基序，通过模块化组装方法合成，利用数百种独特支架和多样化构建单元。这种组合策略能够...

结论

本研究展示了DEL技术在共价药物发现中同步探索化学空间和反应空间的变革性能力，通过鉴定6个强效、选择性且类药的JAK3共价抑制剂系列得到验证。通过本次JAK3共价DEL筛选研究，我们对共价DEL的设计构建、最佳共价筛选策略与条件、以及共价弹头的关键影响有了更深入的认知。