靶向测序在多发性骨髓瘤风险分层与免疫治疗耐药机制监测中的临床应用

《Blood Advances》：Diagnostic sequencing identifies high-risk markers and mechanisms of resistance to guide immunotherapy selection.

本研究针对多发性骨髓瘤(MM)患者治疗过程中出现的免疫调节药物(IMiDs)耐药和抗原逃逸问题，通过靶向测序技术对134例CD138+细胞样本进行分析，系统鉴定高危标志物（如t(4;14)、1q扩增、TP53突变）和耐药机制（如cereblon降解通路变异）。研究发现24.3%的IMiD经治患者出现cereblon通路改变，抗CD38治疗患者中4p(CD38)缺失显著富集(P=0.03)，并在BCMA靶向治疗患者中检测到TNFRSF17变异。该研究为MM精准治疗提供了重要分子依据，推动免疫治疗方案的动态调整。

　　

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）作为一种恶性浆细胞疾病，其治疗策略近年来因免疫调节药物（Immunomodulatory Drugs, IMiDs）和单克隆抗体等免疫疗法的应用而取得显著进展。然而，随着治疗深入，患者常出现耐药和复发，这成为临床面临的严峻挑战。耐药机制复杂多样，既包括传统的高危细胞遗传学异常，如t(4;14)、1q21扩增和TP53缺失/突变，也涉及免疫治疗靶点的变异，例如CD38和B细胞成熟抗原（B Cell Maturation Antigen, BCMA）的缺失或突变，导致抗原逃逸（antigen escape）。因此，如何在治疗过程中动态监测这些分子变化，从而及时调整治疗方案，成为改善患者预后的关键。

为了系统解决上述问题，由Parvathi Sudha、Phillip Pham、Wen Niu、Enze Liu、Lin Wang、Gillian Truong、Cameron Ligocki、Ramzi Al-Azzawi、Malini Suvannasankha、Steven M. Bray、Francesco Vetrini、Magdalena Czader、Marwan K. Tayeh、Kelvin Lee、Rafat Abonour、Attaya Suvannasankha和Brian A. Walker组成的研究团队，在《Blood Advances》上发表了一项针对MM诊断样本的靶向测序研究。该研究不仅旨在识别传统高危标志物，更重点关注与IMiDs耐药相关的cereblon降解通路变异，以及免疫治疗靶点（如CD38和BCMA）的基因组改变，以指导免疫治疗方案的序贯选择。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：研究队列包含134例经CD138⁺细胞分选的样本，来源于印第安纳大学西蒙综合癌症中心的患者，包括11例冒烟型多发性骨髓瘤（Smoldering Multiple Myeloma）、38例新诊断多发性骨髓瘤（Newly Diagnosed Multiple Myeloma）和79例复发多发性骨髓瘤（Relapsed Multiple Myeloma）。所有样本均在临床诊断实验室中使用靶向测序 panel 进行测序分析，数据重点解析了高危标志物、治疗相关耐药机制和精准医疗靶点。

高危标志物的鉴定

通过对新诊断MM患者样本的分析，研究发现15%的患者存在高危细胞遗传学异常，包括t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、1q增益/扩增（gain/amplification 1q）、CDKN2C缺失以及TP53缺失或突变。这些结果为患者初诊时的风险分层提供了直接的分子依据。

IMiD治疗后的耐药机制

在复发MM患者中，研究重点关注了接受IMiD治疗患者的cereblon降解通路。结果显示，24.3%的IMiD经治患者在该通路上发生了基因组改变，这为解释IMiD类药物（如来那度胺、泊马度胺）的耐药提供了机制性证据。

抗CD38治疗与CD38缺失

针对接受抗CD38抗体（如达雷妥尤单抗）治疗的患者，研究发现4p16.3位点（包含CD38基因）的缺失显著富集（P=0.03），且这些缺失多为单等位基因缺失（monoallelic）。这表明CD38靶点的丢失可能是抗CD38治疗耐药的一种重要机制。

BCMA靶向治疗与TNFRSF17变异

在接受了抗BCMA治疗方案（如BCMA导向的嵌合抗原受体T细胞疗法或抗体药物偶联物）的患者中，靶向测序检测到了编码BCMA的基因TNFRSF17的缺失和突变。这一发现至关重要，研究团队根据检测到的TNFRSF17变异，实际改变了受影响患者的后续治疗策略，体现了精准医疗的临床转化价值。

综上所述，本研究通过靶向测序技术，系统描绘了MM患者基因组景观，不仅实现了传统的风险分层，更动态监测了治疗过程中出现的耐药机制，特别是与免疫治疗相关的靶点变异。研究结论强调，靶向测序可作为MM临床管理的有力工具，用于指导免疫治疗方案的序贯选择，应对因抗原逃逸等因素导致的治疗抵抗。其重要意义在于将基因组信息整合进MM的全程管理，为实现真正的个体化、精准化治疗提供了循证依据，有望最终改善复发/难治MM患者的生存结局。