益生菌通过重塑巨噬细胞稳态缓解高胆固醇饮食诱导的脂肪肝与胰腺癌

《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》：Probiotics mitigate high-cholesterol diet-driven fatty liver and pancreatic cancer by restoring macrophage homeostasis

本研究旨在探究高胆固醇饮食与胰腺导管腺癌（PDAC）的关联及益生菌的干预作用。研究人员发现高胆固醇和胆酸饮食（HCCD）会诱发非肥胖型代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）并促进PDAC进展，而口服多菌株益生菌制剂LR+F15可通过改善肠道屏障功能、抑制肠道菌群易位及调节腹膜巨噬细胞（PM）的炎症表型，从而缓解疾病进程并提高生存率。该研究为益生菌辅助治疗PDAC提供了新的理论依据。

　　

在现代社会，饮食结构的改变使得高胆固醇摄入成为普遍现象，这不仅与心血管疾病密切相关，更是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，原称非酒精性脂肪性肝病）的重要推手。MASLD可进一步发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌，其危害已广为人知。然而，高胆固醇饮食对另一个重要器官——胰腺，特别是对胰腺导管腺癌（PDAC）发生发展的影响，却鲜有关注。PDAC是一种恶性程度极高、预后极差的消化道肿瘤，探索其新的风险因素和防治策略迫在眉睫。与此同时，肠道菌群作为连接饮食与健康的关键桥梁，其失调与多种代谢性疾病和癌症有关。益生菌作为一种潜在的微生态调节剂，能否在高胆固醇饮食背景下对MASLD和PDAC发挥保护作用，成为一个引人入胜的科学问题。发表在《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》上的这项研究，正是为了解开这个谜团。

研究人员为开展此项研究，主要应用了以下关键技术方法：利用野生型（C57BL/6）和KC（Pdx-1 Cre; Kras^LSL-G12D）转基因小鼠模型，以及同系原位移植PDAC模型，通过饲喂高胆固醇和胆酸饮食（HCCD）构建疾病模型，并给予口服多菌株益生菌制剂LR+F15进行干预。通过组织病理学分析、酶联免疫吸附试验（ELISA）、流式细胞术和定量逆转录聚合酶链式反应（qRT-PCR）等技术，对胰腺、肝脏、肠道、胰腺周围脂肪、腹膜细胞/灌洗液和血液样本进行了系统的代谢、炎症和肿瘤学指标评估。

BACKGROUND & AIMS

高膳食胆固醇是MASLD及其相关肝癌发生的已知风险因素，但其对PDAC的影响尚未被研究。本研究旨在探讨高膳食胆固醇、MASLD和PDAC之间的机制关联，并重点评估多菌株益生菌制剂对高胆固醇血症驱动的MASLD和PDAC的影响。

METHODS

研究使用野生型和KC小鼠，分别饲喂常规饮食（RD）或高胆固醇和胆酸饮食（HCCD），并口服益生菌组合LR+F15。此外，还使用了同系原位移植PDAC模型来验证益生菌的效果。通过多种技术手段对相关组织和细胞进行了分析。

RESULTS

研究得出以下结论：HCCD饮食成功诱导了非肥胖型的MASLD并促进了PDAC的进展。而益生菌LR+F15的干预显著缓解了这些病理过程，并提高了HCCD喂养的KC小鼠的生存率。机制上，益生菌干预保护了HCCD诱导的肠道屏障损伤（即“肠漏”），减少了肠道微生物易位，并改善了多个组织的炎症环境。特别值得注意的是，HCCD显著增加了腹膜中促炎/促肿瘤的巨噬细胞（PM）数量，而益生菌处理使这一异常现象得到了纠正。

CONCLUSIONS

该益生菌制剂LR+F15部分通过抑制肠漏和正常化腹膜巨噬细胞的炎症特性，显著抑制了HCCD诱导的MASLD和PDAC进展。这些发现鼓励未来评估该益生菌组合与现有PDAC疗法联合应用的潜在益处。

归纳研究结论与讨论部分，本研究首次系统地揭示了高胆固醇饮食不仅是MASLD的风险因素，同样也是PDAC的重要驱动因素。其核心机制之一可能与破坏肠道屏障、引发系统性炎症并进而扰乱巨噬细胞（特别是腹膜巨噬细胞）稳态有关。而由Deepti Parida、Swayambara Mishra、Amlan Priyadarshee Mohapatra、Manisha Sethi、Kirti Ranjan Das、Salona Kar、Voddu Suresh、Shrikrishna Jayaram Bhagat、Amruta Mohapatra、Supriya Halder、Shantibhusan Senapati等作者团队所采用的益生菌干预策略，则展示了一条通过调节微生态-免疫轴来对抗代谢相关癌症的新途径。该研究的意义在于，它将饮食、肠道菌群、免疫系统和癌症发展巧妙地联系起来，为理解PDAC的发病机制提供了新视角，并为开发基于益生菌的辅助治疗策略提供了坚实的临床前证据，对未来转化医学研究具有重要的指导意义。