阿片类与苯二氮?类药物联合处方患者的剂量轨迹与非致命性过量用药风险：一项回顾性队列研究

《Drug and Alcohol Dependence》：Dose Trajectories Associated with Non-fatal Overdose among Patients Co-prescribed Opioids and Benzodiazepines: Retrospective Cohort Study

本研究针对阿片类与苯二氮?类药物联合处方患者这一高危人群，探讨了动态剂量轨迹与过量用药风险的关系。研究发现，无论是短期还是长期，阿片类药物（MME）和苯二氮?类药物（DME）的剂量增减轨迹，相较于稳定剂量，均会显著增加非致命性过量用药风险，且两种药物剂量减少带来的风险增幅相似。该结果为临床制定个体化的安全减药策略提供了重要证据。

　　

在过去的二十年间，阿片类药物的流行性使用危机与苯二氮?类药物处方的增加并行，导致两类药物联合处方的情况日益普遍。然而，这种联合用药方式带来了严峻的公共卫生挑战。大量研究证实，与单独使用阿片类药物相比，阿片类与苯二氮?类药物联合使用会使过量用药风险增加二到十倍，同时还与跌倒损伤和全因死亡率升高相关。尽管风险显著，但在接受长期阿片类药物治疗的患者中，约有四分之一的人被同时处方苯二氮?类药物。面对这一高风险患者群体，临床医生陷入了两难境地：持续联合处方会维持高 overdose 风险，而尝试减少或停用任何一种药物又可能因撤药反应或其他未知风险而引发不良后果。美国疾病控制与预防中心（CDC）2022年的阿片类药物处方指南已警告临床医生避免联合处方，并指出快速减量可能导致依赖患者出现戒断症状。更棘手的是，当确实需要为联合用药患者实施减量时，现有的临床指南对于应先减少阿片类药物还是苯二氮?类药物缺乏一致且基于证据的建议，这使临床决策充满不确定性。因此，深入了解联合用药患者中特定的处方模式和时间动态的剂量轨迹与过量用药风险之间的关联，对于指导临床安全实践、降低这一脆弱人群的伤害至关重要。

为填补这一知识空白，Joshua J Fenton 等研究人员在《Drug and Alcohol Dependence》上发表了一项回顾性队列研究，旨在探讨联合处方阿片类和苯二氮?类药物的患者中，动态的剂量轨迹与非致命性过量用药风险之间的关联。

本研究主要利用了来自Optum Labs数据仓库的脱敏医疗和药房索赔数据。研究设计为回顾性队列研究，纳入了在2016年7月1日至2021年12月31日期间，在180天基线期内有80%时间服用阿片类药物、并且在基线期结束时至少有10天阿片类与苯二氮?类药物重叠用药的成年患者（N=182,477）。主要结局是截至2022年12月31日发生的、导致急诊或住院服务的阿片类或苯二氮?类药物过量事件。研究的核心在于定义了时间变化的协变量：1）基于近期平均每日吗啡毫克当量（MME）或地西泮毫克当量（DME）变化的短期轨迹；2）基于180天趋势的长期轨迹。数据分析采用Cox比例风险回归模型，将过量事件建模为潜在重复事件，并控制了多种时间不变和随时间变化的混杂因素。

3. RESULTS

研究队列最终纳入了182,477名符合标准的患者。在平均2.4年的随访期间，共发生了6,881次过量事件（未调整的发生率为每100人年1.26次）。根据ICD-10-CM编码，58.8%的过量事件仅涉及阿片类药物，24.4%同时涉及阿片类和苯二氮?类药物，16.8%仅涉及苯二氮?类药物。

多变量分析结果显示，多种因素与过量风险增加显著相关。在时间不变的基线特征中，年龄18-39岁、女性、基线期诊断为焦虑症、酒精使用障碍、抑郁症、药物使用障碍、精神病性障碍以及在基线12个月内有既往过量事件史的患者，其过量风险更高。

在时间变化的协变量中，随访期间启动用于治疗阿片使用障碍的丁丙诺啡（buprenorphine）、过去180天内存在多张阿片类药物处方重叠或多张苯二氮?类药物处方重叠、较高的近期阿片类药物剂量（特别是≥50 MME）和较高的近期苯二氮?类药物剂量（≥11 DME）均与风险增加相关。

本研究最重要的发现涉及剂量轨迹。与稳定剂量相比，无论是阿片类药物还是苯二氮?类药物，其短期和长期的剂量减少或增加轨迹都与过量风险升高相关。具体而言，阿片类药物短期剂量减少的调整后风险比（aHR）为1.41，苯二氮?类药物为1.23；阿片类药物长期剂量减少的aHR为1.29，苯二氮?类药物为1.36。这表明，两种药物剂量减少所带来的风险增幅是相似的。

4. DISCUSSION

本研究在全国性的联合用药患者队列中，识别出包括社会人口学因素、心理健康和物质使用共病、较高阿片类和苯二氮?类药物剂量以及近期药物剂量变化在内的多种患者层面过量风险因素。轨迹分析的结果表明，在正在接受剂量减少的联合用药患者中，初始减少阿片类药物或初始减少苯二氮?类药物相比，并未显示出安全性优势。这一发现间接回应了临床指南中关于减药顺序的争议，提示减药策略应个体化，而不必拘泥于特定的先后顺序。更重要的是，该发现强调，所有接受减药治疗的患者，无论先减少哪种药物，在剂量减少期间都可能面临过量风险升高的时期，因此需要接受谨慎的临床监测，并应指导其使用纳洛酮（naloxone）以应对可能发生的过量事件。

综上所述，这项大规模回顾性队列研究揭示了阿片类与苯二氮?类药物联合处方患者中动态剂量轨迹与过量风险的显著关联。其核心结论是，剂量的不稳定性（无论是增加还是减少）本身就是一个重要的风险信号，且两种药物的减量风险相似。这为临床医生管理这类高危患者提供了关键的循证依据，强调了在调整用药方案期间加强监护的重要性，对推动更安全、更个体化的临床实践具有重要意义。