HIV-1成熟抑制剂GSK3640254联合多替拉韦二药方案初治成人24周疗效与安全性：DYNAMIC研究结果

《eClinicalMedicine》：Efficacy and safety of the HIV-1 maturation inhibitor GSK3640254 plus dolutegravir as a two-drug regimen in adults naive to antiretroviral therapy (DYNAMIC): 24-week results from a randomised phase 2b study

本刊编辑推荐：为解决HIV-1抗病毒治疗中新型二药方案的需求，研究人员开展GSK3640254（成熟抑制剂）联合多替拉韦的IIb期研究。24周结果显示该方案疗效与标准二药方案（多替拉韦+拉米夫定）相当（HIV-1 RNA<50 copies/mL应答率95% vs 86%），安全性良好，为HIV治疗提供了新机制的二药选择。

　　

抗逆转录病毒治疗（ART）已将艾滋病从致命性疾病转变为可长期管理的慢性病。然而，现有治疗方案仍面临挑战：部分患者因不耐受、药物相互作用、合并症或既往耐药等原因，无法使用标准方案。目前指南推荐包含整合酶链转移抑制剂（如多替拉韦，DTG）的二药或三药方案，其中DTG联合拉米夫定（3TC）是标准二药方案。但临床仍需新型作用机制的二药方案，为HIV-1感染者提供更多个性化选择。

HIV-1成熟抑制剂（MI）是一类新型抗病毒药物，其作用机制独特，通过阻断病毒颗粒成熟过程的最后步骤——Gag蛋白的切割，使病毒产生不成熟且无感染性的颗粒。GSK3640254（GSK’254）是新一代成熟抑制剂，临床前研究显示其具有广谱抗病毒活性，且与DTG等药物无临床相关相互作用。为评估GSK’254联合DTG二药方案在初治成人中的潜力，研究团队开展了DYNAMIC研究，相关成果发表于《eClinicalMedicine》。

本研究采用随机、双盲、多中心、活性对照的IIb期临床试验设计。研究纳入10个国家39个中心的HIV-1初治成人，随机分配至GSK’254（100mg、150mg或200mg）联合DTG 50mg组或DTG+3TC对照组。主要终点为第24周时HIV-1 RNA<50 copies/mL的受试者比例（Snapshot算法）。安全性评估包括不良事件（AE）、实验室检查和心电图等。

研究结果

疗效分析

第24周时，GSK’254 100mg、150mg和200mg组病毒学抑制率分别为95%（21/22）、85%（17/20）和77%（17/22），DTG+3TC组为86%（18/21）。GSK’254 100mg和150mg组达到了预设的与对照组疗效相当的阈值。各剂量组在不同基线特征亚组中的病毒学抑制率基本一致。两组各出现1例符合方案定义的病毒学失败，但均未检测到治疗相关耐药。

安全性分析

总体不良事件发生率在各组间相似。最常见不良事件为COVID-19、腹泻和头痛。GSK’254组药物相关不良事件发生率与对照组相当（100mg组18%，150mg组20%，200mg组36% vs 对照组14%）。胃肠道不耐受不良事件在GSK’254组中发生率较高，且呈剂量相关性。无药物相关严重不良事件或死亡事件报告。

免疫学反应

所有治疗组CD4⁺ T细胞计数均较基线显著增加，表明各方案均能有效促进免疫恢复。其中GSK’254 100mg组CD4⁺ T细胞计数增加最多。

研究结论与意义

研究表明，GSK’254联合DTG二药方案在HIV-1初治成人中展现出不劣于标准二药方案（DTG+3TC）的疗效和可接受的安全性。这一新型作用机制的二药方案为HIV治疗提供了更多选择，特别适合需要减少药物暴露、避免特定毒副作用或存在耐药问题的患者。尽管研究因商业决策终止，但其结果为成熟抑制剂这一药物类别的继续开发提供了重要证据，支持其在未来HIV治疗策略中的潜在价值。