GSK3640254联合双NRTIs治疗初治HIV-1感染者的疗效与安全性：DOMINO研究24周结果分析

《eClinicalMedicine》：Efficacy and safety of the HIV-1 maturation inhibitor GSK3640254 plus two NRTIs in adults naive to antiretroviral therapy (DOMINO): 24-week results from a randomised phase 2b study

本刊推荐：为满足HIV-1感染者对新型作用机制抗病毒药物的需求，DOMINO研究评估了成熟抑制剂GSK3640254（GSK’254）联合双NRTIs在初治成人中的疗效与安全性。24周结果显示，GSK’254（尤其150 mg剂量）组病毒学应答率与标准方案多替拉韦（DTG）组相当（91% vs 92%），且未出现治疗相关耐药突变，安全性良好。该研究为HIV治疗提供了全新作用机制的药物选择，支持成熟抑制剂的进一步开发。

　　

艾滋病（HIV-1）感染仍是全球重大公共卫生挑战。尽管现有抗逆转录病毒药物能有效抑制病毒复制，但部分患者因合并症、药物相互作用、耐受性问题或预存耐药等因素，亟需作用机制新颖的治疗选择。成熟抑制剂（Maturation Inhibitor, MI）通过靶向病毒复制周期的最终步骤——Gag蛋白切割过程，阻断感染性病毒颗粒的成熟，为HIV治疗提供了全新思路。

在此背景下，由ViiV Healthcare资助的DOMINO研究应运而生。这项随机、部分盲法、多中心Ⅱb期试验，旨在评估新型成熟抑制剂GSK3640254（GSK’254）联合两种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）在初治HIV-1感染者中的疗效与安全性，并与标准方案多替拉韦（Dolutegravir, DTG）联合NRTIs进行对比。研究结果发表于《eClinicalMedicine》，为成熟抑制剂的临床价值提供了关键证据。

研究采用随机分组、部分盲法设计，通过Interactive Voice/Web Response System实现中心随机化。主要终点为第24周时HIV-1 RNA＜50 copies/mL的受试者比例（FDA Snapshot算法），同时通过PhenoSense? GT、GeneSeq? Integrase等平台监测耐药突变，并利用胃镜活检与血清生物标志物评估药物潜在胃肠道毒性。

研究人群

2019年11月至2022年1月，研究从10个国家54个中心筛选369例受试者，最终161例符合条件者被随机分配至GSK’254 100 mg、150 mg、200 mg或DTG 50 mg组，所有组别均联合开放标签的NRTIs（ABC/3TC或TAF/FTC）。基线特征显示，各组人口学与疾病特征均衡，多数受试者为白人（77%）、男性（76%），基线病毒载量以＜100,000 copies/mL为主（88%）。

疗效结果

第24周时，GSK’254 100 mg、150 mg、200 mg组病毒学应答率分别为83%、91%、76%，DTG组为92%。其中GSK’254 150 mg组疗效与DTG组最为接近（调整后差异-0.9%）。尽管GSK’254 200 mg组应答率较低，但分析显示该组10%的受试者因不良事件退出研究，导致病毒学数据缺失。值得注意的是，8例接受GSK’254的受试者出现方案定义的病毒学失败（PDVF），但无一检测到耐药突变；DTG组1例PDVF亦未出现耐药。

安全性结果

GSK’254总体耐受性良好，不良事件发生率与DTG组相当（88% vs 78%）。常见不良事件包括COVID-19（14%–23%）、腹泻（12%–14%）和头痛（7%–17%）。GSK’254 100 mg组药物相关不良事件发生率（13%）与DTG组（19%）相近，而150 mg与200 mg组略高（30%–31%）。胃镜活检亚组分析显示，GSK’254未引起药物相关的胃黏膜病理改变，血清胃泌素等生物标志物亦无显著变化。

讨论与意义

DOMINO研究首次证实，成熟抑制剂GSK’254联合双NRTIs在初治HIV-1感染者中具有与DTG方案相当的病毒学疗效，且未出现治疗相关耐药，安全性可控。尤其GSK’254 150 mg剂量展现出最佳效益-风险特征。该研究为HIV治疗提供了全新作用机制的药物选择，尤其适用于对现有药物存在禁忌或耐药的患者群体。尽管GSK’254固定剂量复方制剂的后续开发因商业策略调整而终止，但其临床数据仍为成熟抑制剂领域的探索奠定了重要基础。

综上所述，DOMINO研究填补了成熟抑制剂在完整抗病毒方案中的疗效与安全性证据空白，凸显了该类药物在扩大HIV治疗选择方面的潜在价值。未来研究可进一步探索其在不同人群、联合方案及长期应用中的表现，为HIV个体化治疗增添新维度。