德国皮肤鳞状细胞癌34年流行病学趋势：发病率、解剖部位、分期与组织学亚型的多中心研究

《European Journal of Cancer》：Cutaneous squamous cell carcinoma 1986 -2019 in Germany: Incidence, Anatomical Site, Staging, and Histologic Subtypes

本研究针对德国cSCC流行病学数据缺乏详细分层的问题，分析了1986-2019年间四个联邦州213,935例首次原发性cSCC病例。结果显示粗发病率增长>500%，女性增幅更大；面部肿瘤最常见，T1期占88.6%，但33.5%病例分期数据缺失。研究揭示了显著的性别、地域和肿瘤类型差异，强调需改进登记协议以准确评估疾病负担。

　　

在皮肤肿瘤领域，皮肤鳞状细胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC)作为第二常见的非黑色素瘤皮肤癌(non-melanoma skin cancer, NMSC)，其临床重要性日益凸显。尽管基底细胞癌(basal cell carcinoma, BCC)的总体发病率更高，但cSCC具有更高的转移风险和局部组织破坏潜力，尤其在老年人群中关联着显著的发病率。然而，包括德国在内的许多国家，基于人群的cSCC流行病学数据仍然有限，这为准确的疾病监测和医疗资源规划带来了挑战。

长期以来，德国癌症登记体系存在一些固有局限，例如通常只记录每位患者的首个肿瘤，而忽略了在cSCC中常见的复发或多原发癌灶。此外，日光性角化病(actinic keratosis, AK)和鲍温病(Bowen’s disease)等癌前病变，作为紫外线诱导的皮肤癌变的早期阶段，并未被纳入癌症统计。这种系统性遗漏导致了对慢性角质形成细胞疾病真实发病率和治疗负担的严重低估。尽管一些欧洲研究已显示cSCC发病率呈上升趋势，并在性别、解剖部位和年龄方面存在差异，但许多研究缺乏对组织学亚型、肿瘤分期和解剖部位的详细分层分析。

为了解决这一知识空白，由Julius Balkenhol、Thomas Dirschka、Conrad Falkenberg、Claus Garbe、Enno Swart和Lutz Schmitz组成的研究团队，在《European Journal of Cancer》上发表了一项大规模研究，旨在全面评估1986年至2019年间德国cSCC的流行病学特征。这项研究利用了来自德国四个联邦州、经过验证具有完整病例 ascertainment（病例 ascertainment 指病例的确认和收集过程）的高质量登记数据，涵盖了约35%的德国人口，样本量超过21万例，超越了此前欧洲公布的最大数据集。

研究人员开展了一项回顾性、多区域、基于人群的研究，核心方法是利用德国罗伯特·科赫研究所癌症登记中心提供的匿名化数据。研究纳入了来自石勒苏益格-荷尔斯泰因州、下萨克森州、北莱茵-威斯特法伦州和萨尔州这四个病例 ascertainment 完整性≥90%的联邦州的数据。研究分析了213,935例在1986年至2019年间诊断的首发原发性侵袭性cSCC病例，这些病例根据ICD-10代码C44和ICD-O-3形态学代码（8050-8053和8070–8084）确定。分析内容包括计算粗发病率（Crude Incidence Rate, CIR）和年龄标准化发病率（Age-Standardised Incidence Rate, ASIR），并进行了按性别、解剖部位、组织学亚型、T分期（T-stage）和地区进行的亚组分析。统计方法涉及连接点回归（joinpoint regression）以识别发病率趋势的显著变化点，并计算估计年度百分比变化（Estimated Annual Percentage Change, EAPC）和平均年度百分比变化（Average Annual Percent Change, AAPC）。

3. 结果

3.1 患者特征与发病率趋势

研究共纳入213,935例首发原发性侵袭性cSCC病例，其中59.5%为男性。诊断时的平均年龄为76.9岁（标准差±10.4岁），男性诊断年龄略早于女性（76.2岁 vs. 77.9岁）。从1986年到2019年，粗发病率增长了528.4%。这一增长在女性中（653.0%）比男性中（454.2%）更为显著，总体的粗发病率平均年度百分比变化为5.7%。年龄标准化发病率也呈现类似增长模式，总体平均年度百分比变化为4.1%。连接点分析显示，在2015年之后，四个州中有三个州的发病率趋于稳定或出现下降，但萨尔州显示出延迟的增长且未见随后的下降，表明了地区间的异质性。

3.2 解剖部位分布

面部（ICD-10代码C44.3）是最常见的肿瘤部位，占所有病例的40.4%，其次是头皮/颈部和上肢。男性在头皮、耳部和颈部的肿瘤更常见，而女性则更常在下肢发生肿瘤。在男女两性中，肿瘤均更常见于身体右侧（56.8%）。不同解剖部位的分布在各联邦州之间基本一致，但萨尔州的粗发病率普遍较低。

3.3 肿瘤分期（T-stage）

T分期数据在66.5%的病例中可用。在这些病例中，T1期肿瘤占主导地位（88.6%），其次是T2期（9.1%）、T3期（1.8%）和T4期（0.5%）。女性中T1期肿瘤的比例略高。T分期的分布在解剖部位间存在显著差异。同时，也观察到了地区和性别基础上的差异，例如萨尔州晚期肿瘤（T3-T4）的比例相对较高，尤其是在男性中。

3.4 组织学亚型

组织学亚型数据在207,515例病例中可用。大多数为cSCC非特指型（not otherwise specified, NOS）（56.8%）或角化型cSCC（34.6%）。各联邦州之间的亚型分布存在差异，反映了诊断编码实践的潜在不同。更具侵袭性的亚型，如大细胞非角化型和梭形细胞型cSCC，与更晚期的T分期相关。

4. 讨论与结论

这项研究通过对德国大样本量、长时期cSCC登记数据的深入分析，揭示了该疾病显著的流行病学负担和动态变化。发病率的急剧上升，尤其是在女性中，与国际趋势一致，可能反映了累积的紫外线暴露、人口老龄化以及诊断意识的提高。2015年后大部分地区发病率增长趋缓，可能暗示真实发病率的稳定，但也可能受到检测饱和、报告方式改变或数据延迟等因素的影响。

研究发现强调了cSCC流行病学的复杂性，包括显著的性别差异（男性发病更早，但在某些部位女性发病率增长更快）、地域差异（如萨尔州的独特趋势）以及解剖部位分布的特征（与行为和解剖学差异一致）。尽管T1期肿瘤占绝大多数，提示早期检测的有效性，但高达三分之一的病例分期数据缺失，限制了其代表性，并凸显了临床分期信息整合的重要性。组织学亚型分布的地区差异也提示了诊断和编码实践需要进一步标准化。

最重要的是，研究者指出，当前德国癌症登记体系仅记录每位患者的首个原发性cSCC，排除了后续发生的原发癌或复发癌，同时也不记录原位癌（如鲍温病）和癌前病变（如日光性角化病）。这系统性地低估了cSCC的真实疾病负担，特别是在具有光化性场致癌变（actinic field cancerisation）、易发生多原发癌的患者中，也低估了皮肤病学临床的工作量。

综上所述，本研究提供了迄今为止关于德国cSCC最全面的流行病学图谱。研究结果强调，为了更准确地监测cSCC、规划医疗卫生资源并制定有效的预防策略，必须改进现有的癌症登记协议，纳入多原发癌、临床分期信息以及早期病变的数据。这对于应对cSCC日益增长的公共卫生挑战至关重要。