靶向EGFR/CDK/Hsp90/PI3K/ERK-AKT通路的三嗪并[5,6-b]吲哚衍生物的理性设计与抗肿瘤功效研究

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Design, Synthesis, and Antiproliferative Efficacy of an Innovative Series of Triazino[5,6- b]indole Derivatives Targeting EGFR, CD1, Hsp90, PI3K, and ERK/AKT as Key Molecular Targets in Cancer Therapy

本文系统阐述新型三嗪并[5,6-b]吲哚衍生物通过多靶点抑制策略（EGFR/CDK/Hsp90/PI3K/ERK-AKT）展现的协同抗肿瘤机制，其代表性化合物对乳腺癌细胞株（MCF-7/MDA-MB-231）的IC50值达亚微摩尔水平，为克服肿瘤耐药性提供了创新分子设计范式。

　　

章节精选

化学合成

通过将三嗪并[5,6-b]吲哚-3-硫醇的腙解反应，继而与多种醛类缩合，成功采用汇聚式策略合成新型三嗪并[5,6-b]吲哚-N-腙衍生物3–10系列。该核心三嗪并吲哚框架作为药理学优势骨架，通过3位肼键功能化获得结构多样的希夫碱，兼具芳香醛和杂芳香醛取代基。

结论

本研究通过理性结构优化设计合成两类新型抗癌剂：三嗪并吲哚-腙缀合物和三嗪并吲哚-稠合杂环杂交体。通过MTT法以多柔比星为参照评估合成化合物对两种人乳腺癌细胞系的抗增殖潜力。值得注意的是，化合物4, 6, 7, 9, 11, 12对MCF-7细胞显现显著细胞毒性，而化合物4, 6, 11, 12对MDA-MB-231细胞表现突出活性，其IC₅₀值均优于参照药物。MTT法中表现优异的衍生物经多方法验证显示多靶点抑制特性：化合物4和11对EGFR酶抑制活性（IC₅₀分别为0.199±0.0321 μM和0.538±0.054 μM）媲美拉帕替尼，同时有效抑制CDK/Hsp90/PI3K信号通路并增强caspase-9表达。流式细胞术证实其可诱导细胞周期阻滞与凋亡，分子对接揭示衍生物4, 6, 11与靶蛋白形成稳定复合物，为观测活性提供分子互作理论基础。

化合物1-2的通用合成程序

将5H-[1,2,4]三嗪并[5,6-b]吲哚-3-硫醇与5-苄基-5H-[1,2,4]三嗪并[5,6-b]吲哚-3-硫醇（6.8 mmol）与水合肼（20 mL）混合物回流5小时。冷却后过滤黄色沉淀，用乙醇洗涤。

3-肼基-5H-[1,2,4]三嗪并[5,6-b]吲哚 1

乙醇重结晶为无色针状晶体，收率92%；熔点275-278℃。红外光谱显示特征吸收峰：3346 cm^-1（N-H）、3305-3252 cm^-1（NH₂）、3055 cm^-1（SP² =C-H）及1617 cm^-1（C=N）。核磁共振氢谱数据：δ 15.12（s, 1H, 吲哚-NH, D₂O可交换）、10.32（s, 1H, NH, D₂O可交换）等。