重症COVID-19急性呼吸窘迫综合征患者口服与静脉伊马替尼的暴露-反应分析：一项揭示药代动力学复杂性及临床意义的研究

《European Journal of Pharmaceutical Sciences》：Exposure-response analysis of oral and intravenous imatinib in critically ill patients with COVID-19 acute respiratory distress syndrome

本研究针对重症COVID-19相关ARDS（C-ARDS）患者，探讨了伊马替尼（imatinib）及其代谢物N-去甲基伊马替尼（DM-imatinib）的暴露（包括总浓度、游离浓度及母药+代谢物总和）与临床结局（如WHO评分、P/F比、ICU住院时间、无呼吸机天数及死亡率）的关系。研究通过对两项随机对照试验（CounterCOVID和InventCOVID）中53例有创通气患者进行事后分析，结合群体药代动力学模型模拟个体暴露参数，并采用线性混合模型、线性回归及Cox回归进行暴露-反应分析。结果显示，尽管危重疾病导致总伊马替尼暴露升高，但未发现明确的暴露-反应关系，提示在C-ARDS这一新适应症中，标准剂量可能不适用，疾病严重程度及伴随治疗（如IL-6R抑制剂）可能影响药物疗效。该研究强调了在重新定位高蛋白结合药物时，开展暴露-反应研究及考虑治疗药物监测（TDM）的重要性，以优化重症患者给药方案。

　　

由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染引起的新型冠状病毒病（COVID-19）可导致一种严重的并发症——COVID-19急性呼吸窘迫综合征（C-ARDS）。这种综合征的特征是过度的炎症反应和肺泡-毛细血管屏障损伤，导致肺毛细血管液体渗出和肺泡水肿，从而限制肺部氧气摄取。尽管使用了地塞米松和白介素-6受体（IL-6R）抑制剂等已注册疗法，许多患者仍然需要有创机械通气，相关的死亡率高达30%至50%。因此，寻找新的有效治疗方法迫在眉睫。

伊马替尼（imatinib），一种酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor），最初被批准用于治疗慢性髓性白血病（CML）和胃肠道间质瘤（GIST）。在临床前研究中，伊马替尼显示出能够减轻血管渗漏和肺部炎症的潜力。基于此，研究人员开展了两项前瞻性、安慰剂对照的临床试验——CounterCOVID和InventCOVID，旨在评估伊马替尼对COVID-19相关肺部疾病的有效性。然而，这两项试验的结果并不一致：CounterCOVID试验中口服伊马替尼降低了死亡率和有创机械通气持续时间，而InventCOVID试验中静脉给予伊马替尼仅在具有特定生物标志物（高IL-6、高TNFR1、低SP-D）的患者亚组中显示出积极效果。这种疗效差异的原因尚不清楚。

一个关键的科学问题浮出水面：伊马替尼在C-ARDS患者中的药代动力学（Pharmacokinetics， PK， 研究机体对药物的处置）和暴露-反应关系（Exposure-Response Relationship）是否与其在肿瘤患者中相同？伊马替尼是一种高蛋白结合药物（>95%与α₁-酸性糖蛋白（AAG）结合），并通过细胞色素P450（CYP）酶代谢为其活性代谢物N-去甲基伊马替尼（DM-imatinib）。在CML和GIST患者中，总伊马替尼的稳态浓度（Steady State Concentration）与疗效之间存在明确关系。然而，危重疾病状态，特别是像C-ARDS这样的高炎症状态，会显著改变药物的PK特性。危重疾病不仅影响药物的清除率（Clearance），还会改变与白蛋白和AAG的蛋白结合能力，从而影响活性代谢物的形成和游离药物分数（Unbound Drug Fraction）。已有研究表明，与CML/GIST患者相比，COVID-19患者的总伊马替尼浓度更高，但游离伊马替尼浓度相似，这主要是由于高炎症状态下AAG浓度的变异性所致。此前，在CounterCOVID试验的事后分析中，仅考察了总伊马替尼浓度，且只有20%的患者入住重症监护室（ICU），其结果可能无法推广到病情更危重的C-ARDS患者。此外，该分析也未纳入游离伊马替尼和DM-imatinib的PK参数。

为了解决这一知识空白，由M.M. Said和A.M. Braam共同主导的研究团队进行了一项深入的事后分析，旨在全面研究重症C-ARDS患者中，游离伊马替尼、总伊马替尼以及DM-imatinib的暴露与临床结局之间的关系。他们的假设是，较高的游离伊马替尼和较高的DM-imatinib浓度将导致伊马替尼在C-ARDS治疗中改善结局。这项研究的结果发表在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》上。

为了开展这项研究，研究人员整合了来自CounterCOVID和InventCOVID两项临床试验的数据。研究纳入了所有接受伊马替尼治疗且进行有创通气的患者，并要求患者至少有一份伊马替尼血样可用。最终，共有53名患者被纳入分析（CounterCOVID试验25名，InventCOVID试验28名）。CounterCOVID试验中，患者在第1天接受800毫克伊马替尼负荷剂量，随后每天400毫克，持续9天；InventCOVID试验中，患者接受200毫克静脉伊马替尼，每日两次，持续7天或直至ICU出院。研究人员收集了患者的人口统计学、临床数据以及系列血样用于药物浓度监测。关键技术方法包括：1）使用经过验证的液相色谱-串联质谱法（Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry）测定血浆中总伊马替尼、游离伊马替尼和DM-imatinib的浓度，并使用酶联免疫吸附测定法（ELISA）测定AAG浓度；2）应用先前开发的、包含AAG蛋白结合机制的伊马替尼/DM-imatinib群体药代动力学模型（Population Pharmacokinetic Model），利用非线性混合效应建模软件（NONMEM）估算个体的PK参数，进而计算每个患者的各种暴露指标；3）采用多种统计模型评估暴露与反应的关系，包括线性混合模型（Linear Mixed Models， LMM）分析WHO评分和P/F比随时间的变化，线性回归模型（Linear Regression）分析ICU住院时间和无呼吸机天数（Ventilator-Free Days， VFD），以及Cox比例风险回归模型（Cox Proportional Hazards Regression）分析时间至死亡事件。

3. 结果

3.1. 暴露指标

研究人员计算了多种暴露指标，包括总伊马替尼（T）、游离伊马替尼（U）以及总伊马替尼与总DM-imatinib之和（PM）的每日稳态浓度（C_ss）、给药间隔内药时曲线下面积（AUC_tau）以及第3天的稳态浓度（C_{ss, day 3}）等。分析发现，AUC_tau、C_max（峰浓度）和C_ss之间高度相关，因此后续的暴露-反应分析主要使用C_ss作为核心暴露指标。

3.2. 暴露-反应结局

3.2.1. WHO评分和P/F比随时间的变化

通过线性混合模型分析，研究人员发现，在校正了混杂因素（如入组时的P/F比、WHO评分、性别、年龄、IL-6浓度、地塞米松使用、IL-6R抑制剂使用、生物标志物亚型等）后，总伊马替尼C_ss（C_ssT）、游离伊马替尼C_ss（C_ssU）以及母药+代谢物总和C_ss（C_ssPM）与治疗期间的WHO评分存在统计学显著关联。然而，出乎意料的是，较高的伊马替尼暴露与较高的WHO评分相关，表明临床状况恶化。其中，C_ssU的关联最为显著。对于P/F比，分析显示C_ssT和C_ssPM与治疗期间P/F比的下降显著相关，即更高的药物暴露对应着更差的氧合功能。

3.2.2. ICU住院时间和无呼吸机天数（VFD）

线性回归分析显示，在校正混杂因素后，第3天的总伊马替尼、游离伊马替尼以及母药+代谢物总和的稳态浓度（C_ss,day3）均与更长的ICU住院时间显著相关。对于无呼吸机天数（VFD），虽然更高的C_ss,day3倾向于对应更少的VFD，但这种关联在统计学上不显著。

3.2.3. 时间至死亡

在研究期间，共有10名患者死亡。Cox回归分析表明，无论是未校正还是校正后的模型，任何形式的伊马替尼C_ss暴露参数均与死亡时间没有显著关联。进一步的生存模拟分析也证实了不同暴露组别之间的生存概率没有明显差异。

4. 讨论与结论

本研究的主要发现是，在重症C-ARDS患者中，使用标准剂量的伊马替尼治疗，未发现其暴露（包括总浓度、游离浓度以及母药加代谢物浓度）与临床结局（WHO评分改善、P/F比改善、ICU住院时间缩短、无呼吸机天数增加或死亡率降低）之间存在有益的、临床意义明确的暴露-反应关系。这一发现与之前针对住院COVID-19患者（非全部为危重患者）的研究结果一致。

研究人员对这一阴性结果提供了几种可能的解释。首先，危重患者的疾病异质性极大。本研究中观察到的伊马替尼暴露升高，很可能是危重疾病本身以及伴随治疗（如IL-6R抑制剂）共同影响PK的结果。高炎症状态和器官功能障碍会改变蛋白结合和药物代谢，导致PK变异性增加，这可能扰乱了暴露-反应关系，使得在ICU环境下难以评估伊马替尼的真正疗效。其次，虽然重症COVID-19患者达到了比CML/GIST患者更高的总伊马替尼浓度，但其游离伊马替尼浓度是相似的。由于伊马替尼是一种低提取率药物，其游离稳态浓度在蛋白结合发生变化时基本保持不变。因此，标准剂量下达到的游离药物浓度可能不足以在C-ARDS中产生治疗效应，即剂量可能不足。第三，治疗时机可能过晚，特别是在InventCOVID试验的患者中，他们在入组时已处于非常差的临床状态（WHO评分高），肺部损伤可能已经不可逆。此外，研究排除了这种关联是由于药物毒性的可能性，因为两项原始临床试验均未发现伊马替尼组与安慰剂组在毒性终点上有显著差异。

值得注意的是，与研究最初的假设相反，游离伊马替尼和DM-imatinib的暴露并未显示出比总伊马替尼暴露更好的预测价值。这可能意味着在C-ARDS中，DM-imatinib的药理活性较低，或者所有形式的药物暴露都未能达到有效的靶点浓度。

本研究的优势在于首次全面评估了酪氨酸激酶抑制剂在重症C-ARDS这一复杂环境下的暴露-反应关系，并整合了给药数据、患者特征、AAG蛋白结合信息和临床结局。然而，研究也存在一些局限性，例如来自两项不同时期、治疗方案各异的试验的数据合并引入了异质性；部分临床数据存在缺失或测量时间点不一致；以及CounterCOVID试验中有创通气数据收集时间有限等。

综上所述，这项研究揭示了在将伊马替尼这类高蛋白结合药物重新定位用于治疗危重患者（如C-ARDS）时所面临的挑战。研究结果表明，基于肿瘤患者数据的标准剂量可能不适用于ICU环境下的新适应症。疾病的严重程度和伴随治疗显著改变了药物的PK，从而可能影响其PD（药效学， Pharmacodynamics， 研究药物对机体的作用）。未来的药物重定位研究，特别是针对危重患者和高蛋白结合药物，应优先考虑纳入精心设计的暴露-反应研究，并可能结合治疗药物监测（TDM），以帮助确定在新患者群体中的最佳给药策略，从而更准确地评估其疗效潜力。