Amlexanox通过抑制cGAS/STING/TBK1与TGF-β1/Smad通路缓解肾脏炎症与纤维化的机制研究

《European Journal of Pharmacology》：Amlexanox Alleviates Renal Inflammation and Fibrosis by Inhibiting cGAS/STING/TBK1 and TGF-β1/Smad Signaling

本研究发现TBK1抑制剂Amlexanox（AMX）通过双重抑制cGAS/STING/TBK1炎症通路与TGF-β1/Smad纤维化通路，显著减轻肾脏炎症反应和细胞外基质（ECM）重塑，为慢性肾脏病（CKD）的治疗提供了新的靶向治疗策略。

　　

Abstract

Background

cGAS/STING/TBK1信号通路是肾脏先天免疫反应的关键调节者，驱动无菌性炎症和纤维化。本研究探讨了amlexanox（AMX）（一种TANK结合激酶1（TBK1）抑制剂）在减轻肾脏炎症和纤维化方面的治疗功效。

Methods

用转化生长因子-β1（TGF-β1）诱导正常大鼠肾成纤维细胞（NRK-49F），以评估肌成纤维细胞转变。通过单侧输尿管梗阻（UUO）在小鼠中诱导肾脏炎症和纤维化，随后以3、10和30 mg/kg的剂量口服AMX。通过组织病理学和免疫组织化学评估肾损伤和细胞外基质（ECM）重塑。为阐明潜在的分子机制，进行了免疫印迹和免疫荧光分析。

Results

AMX减弱了TGF-β1诱导的Smad磷酸化，从而抑制了肌成纤维细胞活化以及后续的纤连蛋白和胶原蛋白I的过度表达。在体内，AMX减少了氧化应激，改善了组织病理学肾损伤，并改善了肾功能。从机制上讲，AMX下调了环GMP-AMP合酶（cGAS）、干扰素基因刺激因子（STING）、pSTING和pTBK1的表达，从而抑制了核因子κB（NF-κB）依赖性促炎介质转录和干扰素调节因子（IRF3）介导的I型干扰素（IFN）反应。此外，AMX通过调节TGF-β1/Smad通路减弱了ECM重塑。

Conclusion

AMX通过抑制cGAS/STING/TBK1和TGF-β1/Smad信号通路，靶向炎症和纤维化，发挥肾脏保护作用。