五味子乙素联合维生素D通过抑制NLRP3炎症小体改善认知功能障碍与阿尔茨海默病

《European Journal of Pharmacology》：Schisandrin B combined with vitamin D inhibits NLRP3 inflammasome to improve cognitive dysfunction and Alzheimer's disease

本研究揭示了五味子乙素（Sch B）与维生素D（VD）联合应用，在高脂高糖（HFHS）饮食诱导的衰老大鼠模型中，能有效改善代谢指标、抑制海马区NLRP3炎症小体（NLRP3 inflammasome）活化、减轻神经炎症，从而显著改善认知功能障碍和阿尔茨海默病（AD）样病理改变。该联合策略为AD的预防和干预提供了新的多靶点作用机制见解。

　　

Highlight

动物培养与分组

实验前，所有体重在450-600克之间、18周龄的雄性SD大鼠均在实验动物设施中适应一周。为尽量减少实验应激，大鼠被成对饲养，并提供商业颗粒饲料和饮用水。实验期间，大鼠在受控环境条件下饲养，光照/黑暗周期为12小时，室温为22 ± 2 °C，以确保动物的舒适和稳定。所有动物实验程序均遵循相关指南并获得机构动物伦理委员会批准。

Sch B和VD对大鼠代谢指标的影响

为评估Sch B和VD对HFHS诱导的代谢紊乱的影响，我们监测了所有组的体重、空腹血糖（FBG）、空腹血清胰岛素（FSI）、稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和口服葡萄糖耐量试验（OGTT）曲线。

在基线（0周）时，各组间体重无显著差异（p > 0.05）。到第20周，与对照组相比，HFHS组体重显著增加（p < 0.001）。VD（p = 0.033）和Sch B+VD（p < 0.001）显著减轻了HFHS诱导的体重增加，而单独使用Sch B未显示出显著效果（p = 0.089）。与HFHS组相比，联合治疗组（Sch B+VD）在FBG、FSI和HOMA-IR方面表现出最显著的改善（所有p < 0.01）。OGTT结果进一步证实了联合治疗在改善葡萄糖耐量方面的优越性。

在血脂谱方面，HFHS饮食导致甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著升高，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低。Sch B、VD及其组合均能不同程度地改善这些参数，其中联合治疗的效果最为显著（p < 0.01）。

讨论

本研究的主要发现表明，Sch B和VD联合治疗显著改善了HFHS诱导的衰老大鼠的认知功能障碍并减轻了AD样病变。与HFHS组相比，接受联合治疗的动物体重增加减少，血糖和血脂谱得到改善，胰岛素抵抗得到缓解。行为测试显示，联合治疗组在空间学习、记忆和物体识别方面有显著改善（p < 0.01），且效果优于单一疗法。此外，该组合下调了海马区NLRP3炎症小体组分（ASC、cleaved caspase-1、IL-1β、IL-18）并减少了促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）的水平。

这些发现与日益增多的证据一致，即NLRP3炎症小体在连接代谢紊乱和AD神经炎症中起着核心作用。Sch B已知的抗氧化（通过Nrf2通路）和抗炎特性，与VD的免疫调节和神经营养作用相结合，可能产生了协同效应，从而更有效地抑制了NLRP3的活化。这种多靶点方法针对AD病理生理学的多个方面，包括Aβ沉积、tau蛋白过度磷酸化、氧化应激和神经炎症，代表了与传统单一靶点药物不同的有前景的策略。

然而，本研究存在一些局限性。首先，结果基于动物模型，需要进一步研究以确认其在人类中的相关性。其次，Sch B和VD之间具体的药代动力学相互作用以及联合给药的最佳比例尚不清楚。第三，NLRP3抑制的下游具体分子机制需要更深入的探索。未来的研究应侧重于长期安全性、在不同AD模型中的疗效以及确切的信号通路。

Conclusion

在这项临床前研究中，Sch B和VD联合治疗通过抑制NLRP3炎症小体的活化，显著改善了HFHS饮食诱导的衰老大鼠的认知功能障碍并减轻了神经炎症。这些发现表明该组合具有潜在的神经保护作用，并为进一步在其他临床前模型中进行研究提供了机制基础。在考虑任何临床转化之前，需要进行长期的安全性、药效学和疗效研究。