综述：人乳头瘤病毒疫苗和治疗策略的最新进展：对抗宫颈癌和非宫颈癌

本综述系统梳理了HPV（人乳头瘤病毒）相关癌症（尤其是宫颈癌和口咽癌）的防治策略。文章重点探讨了预防性疫苗（如九价HPV疫苗）在降低高危HPV（如HPV16/18）感染及相关癌前病变方面的显著成效，并展望了下一代多价疫苗的广阔前景。同时，综述深入分析了针对已感染个体或患者的治疗新策略，包括基于DNA的疫苗、CRISPR/Cas9基因编辑、免疫检查点抑制剂等免疫疗法，强调了这些方法在靶向清除HPV致癌蛋白E6/E7、激活细胞免疫方面的潜力。最后，文章指出，结合疫苗接种、早期筛查和个性化治疗的综合策略是减轻HPV相关疾病全球负担的关键。

　　

引言

癌症是全球发病和死亡的主要原因之一，其中人乳头瘤病毒（HPV）相关癌症占据了相当大的比例。据估计，2022年全球有约2000万新发癌症病例和970万死亡病例。HPV是一种无包膜的双链DNA病毒，属于乳头瘤病毒科。持续感染高危型HPV，尤其是HPV16和HPV18，是多种上皮性癌症（如宫颈癌、肛门癌、外阴癌、阴茎癌和口咽癌）发生的必要因素。病毒DNA整合入人类基因组是癌症发展的关键环节，导致E6和E7致癌蛋白持续表达，进而干扰宿主肿瘤抑制蛋白p53和pRb，破坏细胞周期调控，促进基因组不稳定性。尽管宫颈癌仍是全球最常见的HPV相关恶性肿瘤，但非宫颈癌，特别是口咽鳞状细胞癌（OPSCC），在高收入国家已成为一个主要关切点，其发病率在某些地区已超过宫颈癌。

人乳头瘤病毒

基本特性

HPV是一种微小的DNA病毒，主要感染包括人类在内的多种动物的上皮组织。其基因组包含约8kb的双链环状DNA和一个非编码调控长控制区。病毒衣壳为二十面体，由主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2组成。HPV的致癌性主要由其编码的E6和E7等早期蛋白驱动。E6和E7癌蛋白通过破坏端粒维持、细胞周期调控、诱导DNA损伤和基因组不稳定，进而抑制肿瘤抑制通路并阻碍细胞凋亡，最终导致细胞永生化及癌变。

病毒生命周期

HPV的生命周期与上皮细胞的分化密切相关。病毒感染基底层的角质形成细胞，通常通过微小的皮肤或粘膜破损进入。病毒基因组在基底细胞中以附加体的形式维持和复制。随着受感染细胞的分化，病毒早期蛋白表达上调，晚期蛋白表达并完成病毒颗粒的组装。高危型HPV（如HPV16和HPV18）的持续感染是宫颈癌等癌症发生的主要驱动因素。HPV感染通常是短暂和无症状的，多数会被免疫系统清除，但持续感染则可能导致癌前病变及浸润性癌症。

HPV相关粘膜肿瘤

HPV感染与多种肛门生殖器肿瘤密切相关。几乎所有宫颈癌病例都与高危HPV持续感染有关。此外，HPV（尤其是HPV16）也是相当比例的外阴癌、阴道癌、阴茎癌和肛门癌的病因。在头颈部，HPV阳性口咽癌的发病率显著上升，已成为男性中最常见的HPV相关癌症之一。病毒DNA整合入宿主基因组是恶性转化中的一个关键事件，常伴随染色体畸变和基因组不稳定性。

HPV感染与疾病负担

HPV感染是宫颈癌的主要病因，超过90%的宫颈癌病例可检测到HPV DNA。HPV还与相当比例的肛门癌、外阴癌、阴道癌、阴茎癌以及头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）相关。在全球范围内，感染相关恶性肿瘤占所有癌症病例的16.6%，在发展中国家这一比例更高。HPV相关疾病，特别是宫颈癌，给公共卫生系统带来了沉重负担。

感染相关风险因素

多个行为和环境因素影响HPV感染的获得、持续及向癌变的发展。性行为因素，如性伴侣数量多、初次性行为年龄小等，是HPV感染的重要风险因素。吸烟已被证实会增加宫颈瘤变的风险。长期使用口服避孕药也可能与HPV感染持续和宫颈癌风险增加相关。此外，免疫抑制状态（如HIV感染）会显著增加HPV持续感染和相关癌症的风险。

HPV相关癌症的潜在遗传改变

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）

HPV阳性的HNSCC在分子特征上与HPV阴性的HNSCC存在差异。HPV驱动的HNSCC通常基因组复杂性较低，而HPV阴性HNSCC则常与烟草和酒精使用相关，并伴有更高的TP53突变率。在HPV阳性HNSCC中，常观察到3q26/28区域的扩增，以及TRAF3等基因的缺失或突变，这些改变可能影响NF-κB信号通路和抗病毒免疫应答。此外，HLA等免疫相关基因的改变也较为常见。

宫颈癌

宫颈癌是女性第四大常见癌症，高危HPV持续感染是其最主要的病因。病毒整合事件以及随之而来的宿主基因组不稳定性在宫颈癌发生中扮演重要角色。与HNSCC类似，免疫应答和抗原呈递相关基因的突变也可能影响宫颈癌的进展。

现代疗法与治疗策略

手术治疗

对于早期HPV相关口咽癌，经口手术（如经口机器人手术和经口激光显微手术）已成为重要的治疗选择。这些微创手术技术旨在有效切除肿瘤的同时，最大程度保留功能并改善患者生活质量。手术后，根据病理分期结果，可能需辅助放疗或放化疗。

化疗

化疗是局部晚期或转移性HPV相关癌症的重要治疗手段。以顺铂（Cisplatin）为基础的同步放化疗是标准方案之一。HPV阳性肿瘤通常对铂类化疗更为敏感。其他常用药物包括5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil）、紫杉烷类（如多西他赛、紫杉醇）和甲氨蝶呤（Methotrexate）等。目前的研究方向包括探索新辅助化疗以及针对特定靶点的药物。

放射治疗

放射治疗通过引起肿瘤细胞DNA双链断裂来杀伤癌细胞。调强放疗（Intensity-Modulated Radiation Therapy, IMRT）等先进技术可以更精确地将辐射剂量集中于肿瘤，同时减少对周围正常组织的损伤。HPV相关癌症通常对放疗较为敏感，这可能与其较高的免疫原性有关。放疗可诱导免疫原性细胞死亡，增强抗原呈递，并激活抗肿瘤免疫反应。

HPV相关癌症的治疗现状

HPV阳性口咽癌患者通常比HPV阴性者预后更好，对放化疗的反应率更高，总生存期更长。这种良好的预后可能与HPV阳性肿瘤中功能性的p53通路（通过抑制E6可恢复）、更高的肿瘤浸润淋巴细胞（特别是HPV特异性CD8⁺ T细胞）水平以及相对较低的基因组不稳定性有关。然而，标准放化疗带来的长期后遗症（如吞咽困难、口干症等）不容忽视，因此针对低风险HPV阳性患者的治疗“降级”策略（即减少治疗强度而不影响疗效）正在积极研究中。

疫苗策略

预防性疫苗

目前已有高效的HPV预防性疫苗上市，主要包括针对HPV16和HPV18的二价疫苗（如Cervarix），针对HPV6, 11, 16, 18的四价疫苗（如Gardasil），以及覆盖了另外5种高危型HPV的九价疫苗（Gardasil 9）。这些疫苗由病毒主要衣壳蛋白L1自组装形成的病毒样颗粒（Virus-Like Particles, VLPs）构成，不含病毒DNA，非常安全。它们能诱导产生高滴度的中和抗体，有效预防目标HPV型别的感染及相关癌前病变和生殖器疣。疫苗接种的最佳时机是在个体发生性行为之前。

治疗性疫苗

与预防性疫苗激发体液免疫不同，治疗性疫苗旨在激发细胞免疫，特别是细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T Lymphocytes, CTLs）反应，以清除已感染HPV或已癌变的细胞。由于E6和E7癌蛋白在HPV相关癌细胞中持续表达，且不在正常组织中表达，它们是理想的治疗靶点。多种平台的治疗性疫苗正在研发中，包括：

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  DNA疫苗：将编码E6/E7抗原的质粒DNA导入体内，在细胞内表达抗原并引发免疫反应。其优点是稳定、易于制备，但免疫原性需通过佐剂等方式增强。
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  肽疫苗：使用包含抗原表位的合成肽段，需与佐剂联用以提高免疫原性。
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  蛋白疫苗：使用重组的E6/E7蛋白，通常诱导较强的抗体反应，但也可通过合适佐剂激发T细胞反应。
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  活载体疫苗：利用改造的病毒（如腺病毒）或细菌载体将抗原基因递送至抗原呈递细胞，从而激发强烈的细胞免疫。
  这些治疗性疫苗可作为单独疗法或与手术、放化疗等传统疗法联合使用，以期改善治疗效果，防止复发。

临床管理与预防

HPV感染临床表现的管理主要针对其引起的疾病，而非清除病毒本身。例如，生殖器疣可采用局部药物（如咪喹莫特、茶多酚软膏）或物理疗法（如冷冻、激光）。宫颈高级别上皮内瘤变（CIN-2/3）可通过环形电切术（LEEP）、冷刀锥切术等方法治疗。

预防HPV感染及其相关疾病的最有效方法是接种疫苗。推荐适龄男性和女性普遍接种。此外，坚持使用安全套、减少性伴侣数量、定期进行宫颈癌筛查（如HPV检测和细胞学检查）也是重要的预防措施。对于已接种疫苗的女性，仍需遵循指南进行宫颈癌筛查。

结论与未来展望

HPV预防性疫苗的广泛接种已在降低HPV感染率和相关癌前病变方面取得显著成效。未来，覆盖更多HPV型别、成本效益更高、热稳定性更好的疫苗将是研发方向。在治疗领域，治疗性疫苗、免疫检查点抑制剂、基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）等新兴疗法展现出巨大潜力，有望为已感染个体或患者提供更有效的治疗选择。最终，通过结合疫苗接种、早期检测、个性化治疗以及公众教育的综合策略，有望显著减轻乃至消除HPV相关疾病的全球负担。