博茨瓦纳HPV谱系研究：从健康女性、宫颈上皮内瘤变到浸润性宫颈癌的深入分析

《Gynecologic Oncology Reports》：HPV profiles in Botswana: An analysis of healthy women, cervical intraepithelial neoplasia, and invasive cervical cancer

本研究针对博茨瓦纳高HPV与HIV感染率导致宫颈癌高发的严峻问题，研究人员开展了对健康未接种疫苗女学生（队列1）、CIN II/III女性（队列2）及浸润性宫颈癌（CaCx）患者（队列3）的HPV亚型对比分析。结果显示，高危型（HR）HPV在队列1中20个月内感染率从34%升至57%，队列2和3中所有HR HPV亚型流行率均显著高于队列1，且宫颈癌患者中HPV 16和18占据绝对主导。该研究揭示了多重HR HPV感染可能促进癌前病变向宫颈癌转化，强调了CIN检测和HR HPV一级预防对于降低博茨瓦纳宫颈癌发病率的重要性。

　　

在非洲南部的博茨瓦纳，宫颈癌是导致女性癌症相关死亡的首要原因，这一严峻形势与该国高达20%的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染率以及广泛存在的人乳头瘤病毒（HPV）感染密切相关。尽管博茨瓦纳自2002年起为公民提供免费的抗逆转录病毒治疗（ART），并且自2015年开始推行HPV疫苗接种计划，但宫颈癌的疾病负担依然沉重。理解在高HIV流行环境下，HPV的感染谱系如何从健康状态演变至癌前病变（宫颈上皮内瘤变，CIN），最终发展为浸润性宫颈癌（CaCx），对于制定有效的预防和干预策略至关重要。以往针对撒哈拉以南非洲地区的研究多局限于检测高危HPV亚型的存在与否，缺乏对不同亚型病毒载量的精确量化，难以全面描绘HPV感染的动态变化及其与疾病进展的关联。为了填补这一空白，一项发表在《Gynecologic Oncology Reports》上的研究，对博茨瓦纳三个不同健康状况的女性群体进行了深入的HPV谱系分析。

研究人员利用PathoChip这一功能性微阵列技术，对2016年至2020年间在博茨瓦纳招募的三个队列共414名女性的宫颈拭子样本进行了检测。PathoChip能够高灵敏度地检测和量化40种HPV亚型（包括5种高危型和35种低危型）的病毒载量，其优势在于能探测到极低的病毒水平。队列包括43名健康未接种HPV疫苗的女大学生（FHUS队列，队列1）、212名经组织学证实为高级别CIN（CIN2/3）的女性（队列2），以及159名经组织学证实为浸润性宫颈癌并接受根治性治疗的患者（队列3）。研究分析了各队列中HPV亚型的流行率（感染个体的百分比）和病毒负荷（通过杂交信号强度HSI量化），并进一步按HIV感染状态进行了分层比较。

3.1. Demographic and clinical characteristics

研究共纳入414名患者。队列1（FHUS）的中位年龄为19岁，无HIV感染者。队列2（CIN II/III）的中位年龄为39岁，HIV感染者（WLWH）占76%。队列3（CaCx）的中位年龄为46岁，WLWH占72%。这表明宫颈癌及癌前病变患者年龄更大，且HIV感染比例显著高于健康年轻女性。

3.2. High-Risk HPV prevalence and burden

高危型HPV的流行率在三个队列中呈现显著递增趋势。在健康女大学生（队列1）中，基线时HPV 16和18的流行率较低（分别为26%和19%），而HPV 26最为常见（65%）。在20个月的随访期内，所有高危HPV亚型的流行率均出现统计学显著上升（p<0.05），HPV 26的流行率升至88%。与之形成鲜明对比的是，在CIN II/III队列（队列2）中，所有五种高危HPV亚型的流行率均高达78%-99%；而在宫颈癌队列（队列3）中，几乎所有患者都携带HPV 16（100%）和HPV 18（98%）。与队列2相比，队列3的HPV 16和18流行率显著更高（p<0.05）。当按HIV状态分层后，无论是在WLWH还是HIV阴性女性中，队列3的HPV 16和18流行率均高于队列2。然而，代表病毒负荷的杂交信号强度（HSI）在三个队列之间以及不同HIV状态之间均无显著差异。这表明疾病进展与高危HPV的持续感染（高流行率）关系更密切，而非单纯的病毒载量高低。

3.3. Low-Risk HPV prevalence and burden

低危型HPV的感染同样普遍。在健康女大学生（队列1）中，基线时HPV 61和126等低危亚型非常常见（各占84%），随访期间多数低危亚型流行率也有变化。在CIN II/III队列（队列2）中，绝大多数低危亚型的流行率超过85%，HPV 6b的感染率达到100%。宫颈癌队列（队列3）的低危HPV流行率模式与队列2相似，HPV 6b感染率为97%。但与队列2相比，队列3中大多数低危HPV亚型的流行率显著较低（p<0.05），而HPV 90的流行率在队列3中更高。按HIV状态分层后，WLWH的队列2中部分低危亚型流行率高于队列3；HIV阴性的队列2中多种低危亚型流行率高于队列1和3。低危HPV的HSI同样在队列间和HIV状态间无差异。这提示宫颈癌变过程可能伴随着低危HPV感染多样性的减少，而高危HPV（尤其是16和18型）的主导地位更加突出。

研究的讨论部分对上述发现进行了深入阐释。首先，病毒负荷（HSI）在不同疾病阶段和HIV状态下的稳定性表明，宫颈癌的发展更依赖于致癌性HPV亚型的持续存在，而非病毒复制水平。这一发现也暗示，博茨瓦纳高覆盖率的ART可能在一定程度上帮助WLWH控制了HPV的病毒载量，尽管HIV感染本身仍是宫颈癌的重要风险因素。其次，对健康女大学生队列的观察显示，HPV感染（包括高危型）在年轻女性中非常普遍，且存在感染-清除-再感染的动态过程，凸显了对该人群进行HPV疫苗接种的持续必要性。虽然博茨瓦纳已开展HPV疫苗接种，但截至2019年接种率仅为47%，意味着大量年轻女性仍面临风险。此外，健康队列中非16/18型高危HPV（如HPV 26、34）的高流行率提示，当前使用的疫苗（如四价疫苗）可能不足以提供全面保护，转向覆盖更广的非价疫苗（覆盖HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58）将更有益。

研究的关键结论在于，通过对比三个特征鲜明的队列，清晰地展示了HPV感染谱系在宫颈癌发生发展过程中的演变规律：从健康年轻女性中多种HPV亚型（包括高危和低危）的普遍感染，到癌前病变（CIN）阶段HPV感染（尤其是高危型）的广泛存在和高流行率，最终在浸润性宫颈癌阶段表现为HPV 16和18型的高度主导。这种演变模式在HIV感染和非感染女性中基本一致，强调无论HIV状态如何，预防HPV感染和早期检测CIN都至关重要。该研究采用的PathoChip技术提供了比传统方法更精细的HPV亚型定量数据，揭示了博茨瓦纳人群中极高的HPV遗传多样性。这些实证数据为优化当地的HPV预防策略（如推广非价疫苗）和加强筛查项目提供了关键科学依据，对于最终降低博茨瓦纳乃至类似高HIV负担地区的宫颈癌发病率具有重要意义。