妊娠期HIV感染者中利匹韦林药代动力学影响轻微：一项多中心研究

《International Journal of Infectious Diseases》：Minimal impact of pregnancy on rilpivirine pharmacokinetics in women living with HIV

本研究针对妊娠期HIV感染者使用利匹韦林(RPV)可能因代谢变化导致血药浓度下降的问题，通过多中心队列研究评估了RPV在妊娠各阶段及产后的药代动力学参数。结果显示妊娠未显著影响RPV的清除率(CL/F)和分布容积(Vd/F)，仅14%患者谷浓度(C24h)低于疗效阈值(48 ng/mL)，证实口服RPV在孕期无需调整剂量，为临床用药提供了重要依据。

　　

在人类免疫缺陷病毒(HIV)防控领域，预防母婴传播始终是关乎下一代健康的关键战役。利匹韦林(Rilpivirine, RPV)作为非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)，因其良好的耐受性被欧美指南推荐为替代方案。然而临床观察发现，孕妇在妊娠中晚期可能出现RPV血药浓度下降达20%-50%的现象，这与其生理性代谢增强密切相关。更令人担忧的是，RPV本身存在遗传屏障较低的特性，血药浓度不足极易诱发耐药突变，加之非洲孕产妇常使用高岭土等影响药物吸收的自我药疗行为，使得孕期RPV合理用药成为亟待解决的临床难题。

为明确妊娠对RPV药代动力学的实际影响，由Benjamin Kably领衔的研究团队在《International Journal of Infectious Diseases》发表了多中心研究成果。该研究纳入72名主要来自撒哈拉以南非洲的HIV-1感染孕妇，通过群体药代动力学模型分析222个血药浓度数据，首次系统评估了妊娠各阶段RPV暴露水平的变化规律。令人意外的是，与既往研究结论不同，本研究未发现孕周或妊娠期对RPV药代动力学参数的显著影响，这为孕期抗病毒治疗策略提供了新的循证依据。

研究采用超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)技术检测血浆RPV浓度，运用非线性混合效应模型(Monolix?软件)进行群体药代动力学分析，通过随机近似期望最大化算法(SAEM)计算表观清除率(CL/F)和分布容积(Vd/F)等参数。所有参与者均接受包含FTC/TFV（TDF或TAF）核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)的三联方案，样本覆盖妊娠各期及产后阶段。

研究结果

基线特征：纳入的孕妇中位年龄34岁，97%为非洲裔，平均感染史9.7年。所有患者均接受含RPV方案治疗3.9年以上，基线CD4计数508细胞/毫米³，76.7%患者孕初病毒载量低于20拷贝/毫升。

药代动力学参数：RPV吸收速率常数(Ka)为1小时^-1，Vd/F为345升(变异度56.7%)，CL/F为8.9升/小时(变异度31.2%)。模型显示妊娠期未显著改变药代动力学参数，个体间和 occasion间变异度分别为43.0%和17.6%。

疗效评估：中位估算谷浓度(C_24h)达79纳克/毫升(55-105)，仅14%患者低于48纳克/毫升疗效阈值。终末半衰期维持34.5小时(29.4-37.6)，仅1例患者妊娠期病毒载量超过200拷贝/毫升。

讨论与结论

本研究挑战了既往关于妊娠显著降低RPV暴露的认知。研究者分析，严格的药物相互作用监测和用药依从性管理可能是维持血药浓度的关键因素。尽管14%患者谷浓度低于阈值，但病毒学抑制率仍达83.5%，提示RPV在生殖道分泌物中70%的渗透率及26%-50%的胎盘转移率可能贡献了额外的保护效应。

与其它抗病毒药物相比，RPV组早产率(12%)低于达芦那韦(20%)和多替拉韦(19%)组，出生缺陷风险未见增加，证实其孕期安全性。值得注意的是，研究者特别强调长效制剂在孕期的应用风险——个案报道显示月剂型可能导致血药浓度骤降，生理药代动力学模型建议孕期不应起始长效方案，但已达稳态者可持续使用。

该研究首次通过大样本数据证实孕期口服RPV无需调整剂量，但同时警示需加强治疗药物监测，尤其关注其低遗传屏障和药物相互作用特性。这一发现为全球3700万HIV感染女性中孕妇群体的精准用药提供了关键证据，也为长效制剂在特殊人群的应用划定了安全边界。