甲型肝炎疫苗突破性感染的系统评价与荟萃分析：聚焦免疫功能低下人群

《International Journal of Infectious Diseases》：Hepatitis A breakthrough infections despite vaccination - a systematic review and meta-analysis

本刊推荐：为解决甲型肝炎(HepA)疫苗在真实世界中保护效果的不确定性，研究人员开展了首个系统评价与荟萃分析，证实HepA突破性感染罕见(6.4%)但集中于免疫功能低下人群(ICPs)，为ICPs接种后血清学监测提供了关键循证依据。

　　

当全球数百万人依靠甲型肝炎(Hepatitis A, HepA)疫苗获得保护时，一个关键问题逐渐浮现：疫苗的保护效果是否绝对可靠？特别是对于免疫功能低下人群(Immunocompromised Populations, ICPs)，他们接种后产生的免疫反应可能较弱，这是否会导致更易发生突破性感染？尽管灭活HepA疫苗自1990年代问世以来已被证明对健康人群具有高度免疫原性，单剂后血清保护率(Seroprotection Rate, SPR)超过94%，两剂后接近100%，但针对ICPs的研究显示其免疫反应存在显著差异。

在这一背景下，阿姆斯特丹大学医学中心热带医学与旅行医学中心的Jenny L. Schnyder、David Hutten等学者在《International Journal of Infectious Diseases》上发表了突破性研究。团队通过系统评价与荟萃分析，对1991-2024年间全球文献进行梳理，旨在明确HepA突破性感染的发生规律及其在ICPs中的分布特征。

研究团队采用PRISMA指南系统检索了Medline、Embase和Global Index Medicus数据库，运用改良纽卡斯尔-渥太华量表进行偏倚风险评估。针对罕见事件特点，同时采用频率学派和贝叶斯层次荟萃分析方法，确保结果稳健性。关键技术方法包括：严格定义突破性感染（确诊需接种完整疫苗系列≥50天且经HAV RNA检测证实）、多数据库文献检索策略、接触原始作者补充数据机制、以及针对零事件研究的特殊统计处理。

研究结果

纳入分析的第26项中高质量研究显示，在43,861例HepA病例中仅发现6例确诊突破性感染（6.4%，95%CI 2.6-14.3%）。其中4例（67%）为ICPs，包括3例HIV感染者和1例急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukaemia, AML)患者。值得注意的是，3例可获得接种后血清学数据的病例中，2例HIV感染者表现为血清阴性，而AML患者虽血清阳性但症状轻微。

突破性感染特征分析

对6例确诊突破性感染的深入分析揭示重要规律：ICPs占比（67%）显著高于普通HepA病例中ICPs比例（17.8%）。时间分布显示突破性感染发生在接种后2个月至13年，提示保护期限可能存在个体差异。特别值得注意的是AML病例，该患者尽管接种后11年仍保持抗HAV>20 mIU/ml，但在输入性HAV污染血小板后仅表现为腹泻症状，说明血清阳性可能减轻疾病严重程度。

部分接种者感染模式

研究还发现11例部分接种者（单剂或未完成全程）在接种≥50天后发生感染，其中5例为ICPs。这一发现支持世界卫生组织(World Health Organization, WHO)对40岁以上成人和ICPs推荐完整接种方案的科学性。

讨论与意义

本研究通过严谨的方法学设计证实HepA突破性感染的罕见性，同时揭示ICPs尤其是血清未转化者的高风险特征。这一发现具有重要临床指导价值：首先强调对ICPs接种后开展血清学监测的必要性，其次支持对特定人群完成全程接种的重要性。研究创新性地提出突破性感染监测标准——必须通过HAV RNA检测确诊并结合疫苗接种文档验证，为未来疫苗有效性研究建立新范式。

尽管存在实验室确认不足、疫苗接种记录缺失等局限，这项研究仍为全球HepA防控策略提供关键证据。随着免疫抑制人群不断扩大，对疫苗突破性感染的持续监测和机制研究将成为保障群体免疫效果的重要环节。该研究不仅证实现有疫苗对普通人群的高度保护力，更指明需要特别关注ICPs的免疫保护策略，推动精准免疫实践的发展。