综述：TGF-β：调控CD8 T细胞记忆的沉默参与者

《Clinical Immunology》：TGF-β: A silent player regulating CD8 T cell memory

本综述系统阐述了转化生长因子β（TGF-β）这一关键抗炎细胞因子在CD8 T细胞免疫应答中的双重角色。文章不仅详述了TGF-β对效应CD8 T细胞（TEFF）功能的抑制作用，更深入探讨了其对初始T细胞、记忆前体效应细胞（MPECs）以及各记忆T细胞亚群（包括中央记忆T细胞TCM、效应记忆T细胞TEM和组织驻留记忆T细胞TRM）分化和功能的关键调控作用，揭示了其在维持免疫稳态和塑造长期免疫记忆中的核心地位。

　　

在免疫学的复杂世界中，记忆CD8 T细胞扮演着“哨兵”的角色，它们长期驻守，为机体提供针对既往病原体的持久保护。转化生长因子β（TGF-β）作为一种多效性的细胞因子，长期以来因其对效应T细胞（T_EFF）的强效抑制作用而被熟知，堪称免疫反应的“刹车”。然而，越来越多的证据表明，TGF-β远非一个简单的抑制分子，它在塑造和保护记忆T细胞库方面发挥着更为微妙且至关重要的作用，是一位深藏不露的“记忆建筑师”。

记忆 versus 衰竭状态

免疫记忆的成功建立高度依赖于感染的性质。在急性感染中，病原体被迅速清除，这使得功能完备的长寿记忆CD8 T细胞得以形成。相反，在抗原持续存在的慢性感染和癌症背景下，CD8 T细胞往往走向功能衰竭，而非形成保护性的记忆。理解这两种状态的决定因素，是开发有效疫苗和免疫疗法的关键。

TGF-β signaling in T cells

TGF-β通过其受体和下游的Smad蛋白（如Smad2/3/4）传导信号，精确调控T细胞的命运。这条通路像一个中央处理器，能够根据细胞所处的环境和阶段，下达不同的指令，影响细胞的增殖、分化、存活和功能。

Overview of the role of TGF-β in effector CD8 T Cells

在效应阶段，TGF-β的“刹车”作用表现得淋漓尽致。它显著抑制效应CD8 T细胞产生干扰素-γ（IFN-γ）以及表达关键细胞毒性分子如颗粒酶A（GzmA）、颗粒酶B（GzmB）和穿孔素（Prf1），从而限制其杀伤能力，促进免疫反应在病原体清除后的收缩，以恢复机体稳态。

Effects of TGF-β in na?ve CD8 T cells

甚至在免疫应答启动之前，TGF-β就已经开始发挥作用。它通过限制初始CD8 T细胞对白细胞介素-7（IL-7）的响应，维持其静息状态，防止其因微弱的自身抗原刺激而过度活化，从而守护着T细胞库的多样性和完整性。

Current models of memory CD8 T cell development

记忆T细胞的生成并非简单的线性过程。目前认为，在激活初期，CD8 T细胞群体内部就出现了命运分化。根据细胞表面KLRG1和CD127（IL-7Rα）的表达，可以区分出短寿效应细胞（SLECs, KLRG1⁺CD127^-）和记忆前体效应细胞（MPECs, KLRG1^-CD127⁺）。后者才是长期记忆T细胞的真正来源。

Role of TGF-β in short-lived effector and memory precursor effector cells

TGF-β信号对于MPECs的存活和记忆潜能的获得至关重要。研究表明，在急性感染模型中，缺乏TGF-β受体II（TGFβRII）的MPECs其存活能力受损，导致后续记忆T细胞数量减少。这揭示了TGF-β在免疫收缩的“大浪淘沙”中，充当了MPECs的“救生圈”。

TGF-β in the biology of memory CD8 T cells

TGF-β对不同记忆T细胞亚群的影响各异，但其核心作用是促进记忆的形成和维持。尤其对于组织驻留记忆T细胞（T_RM），TGF-β是其分化和长期驻留于屏障组织（如皮肤、肠道、肺）所不可或缺的信号。它通过上调组织驻留相关分子（如CD103），将T细胞“锚定”在组织中。此外，对于循环中的中央记忆T细胞（T_CM），TGF-β也有助于其维持。

TGF-β-independent Smad4 functions in CD8 T cells

有趣的是，TGF-β信号通路中的关键分子Smad4也展现出不依赖于TGF-β的功能。研究发现，同时缺失TGFβRII和Smad4的CD8 T细胞，并不会出现像单独缺失TGFβRII那样的过度增殖和炎症因子分泌亢进，暗示Smad4本身可能还具有抑制c-Myc等癌基因活性的独立功能，这为理解T细胞稳态调控增加了新的复杂性。

TGF-β signaling in the preservation of a stem-like state

最具前景的发现之一是TGF-β信号在维持记忆干细胞样T细胞（T_SCM）中的作用。T_SCM细胞具有极强的自我更新和多向分化能力，被认为是实现长期免疫记忆和过继性细胞疗法持久疗效的理想细胞类型。有证据提示，TGF-β信号可能有助于维持T_SCM细胞的这种“干性”，使其像一个“种子库”，能够在需要时迅速生成大量的效应细胞和记忆细胞。

Conclusion

综上所述，TGF-β在CD8 T细胞免疫应答中扮演着一个看似矛盾实则协调的双面角色：一方面，它果断地“削弱”效应T细胞的战斗力，防止免疫过度活化损伤自身；另一方面，它又精心地“培育”和“守护”具有长期保护潜能的记忆T细胞亚群。从抑制初始T细胞活化，到促进MPECs存活，再到驱动T_RM细胞分化和可能维持T_SCM细胞的干性，TGF-β如同一位沉默而强大的导演，深刻影响着免疫记忆的剧本。未来，进一步阐明TGF-β调控不同T细胞亚群的具体分子机制，将为我们精准操控免疫应答、开发新型疫苗和癌症免疫疗法提供至关重要的理论依据。