帕博利珠单抗治疗SMARCA4缺陷非小细胞肺癌：高肿瘤突变负荷及循环肿瘤细胞PD-L1(+)表达的实时监测案例报告

《Anti-Cancer Drugs》：Pembrolizumab treatment in SMARCA4-deficient nonsmall cell lung cancer: high tumor mutational burden and programmed death-ligand 1(+) expression on circulating tumor cells for real-time monitoring: a case report

本文报道一例SMARCA4缺陷非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗获持续缓解超40个月的案例。该患者携带SMARCA4突变（Class 2）、高肿瘤突变负荷（TMB=13.95 mut/Mb）、程序性死亡配体1（PD-L1）阳性表达（TPS 3%）及微卫星稳定（MSS）。研究首次揭示循环肿瘤细胞（CTCs）PD-L1动态表达与免疫治疗应答的相关性，为SMARCA4缺陷NSCLC的精准免疫治疗提供新策略。

　　

引言

SWI/SNF染色质重塑复合体在实体瘤基因组改变和免疫检查点阻断调控中起关键作用。研究表明SWI/SNF复合体缺失与高肿瘤突变负荷（TMB）状态及程序性死亡配体1（PD-L1）阳性表达相关。临床前研究证实SWI/SNF亚基失活可导致PD-L1表达上调、肿瘤浸润淋巴细胞增多、CD8⁺ T细胞浸润增强，并提升特定癌种对免疫检查点治疗的敏感性。

SMARCA4基因位于19号染色体短臂1区3带（19p13），编码SWI/SNF核心亚基BRG1蛋白。该蛋白通过染色质重塑参与DNA修复、复制及转录调控。SMARCA4失活可引起细胞内基因表达谱广泛改变，促进细胞异常增殖与存活，驱动肿瘤进展。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，SMARCA4改变见于5–10%的病例，好发于重度吸烟男性。其突变可分为Class 1（截断突变、融合突变及纯合缺失）和Class 2（错义突变），其中Class 1突变主要导致蛋白功能丧失。SMARCA4突变NSCLC患者通常疾病进展更迅速，预后较差。

PD-L1检查点抑制剂的出现显著拓宽了NSCLC治疗选择，尤其对PD-L1阳性患者。TMB作为肿瘤DNA突变总数，已成为预测PD-L1抑制剂疗效的潜在生物标志物。高TMB肿瘤因可能产生更多新抗原而更易引发免疫应答。SMARCA4缺陷NSCLC具有高度侵袭性，中位总生存期仅4–7个月，且常缺乏可靶向驱动基因突变，对靶向治疗反应不佳。其对免疫检查点抑制剂（ICIs）的应答仍存争议。

肿瘤异质性及有效生物标志物的缺失是影响SMARCA4缺陷NSCLC治疗决策的关键因素。循环肿瘤细胞（CTCs）PD-L1状态的动态变化已被证实与疗效及预后相关。本研究旨在探索可能从PD-L1抑制剂中获益的SMARCA4缺陷NSCLC亚群，并验证CTCs作为治疗监测标志物的可行性。

病例报告

71岁男性患者，吸烟指数超400（已戒烟>20年），因慢性咳嗽及颈部淋巴结肿大就诊。影像学检查显示右肺上叶原发肿瘤（1.2 × 0.5 cm）伴右颈淋巴结转移。血清肿瘤标志物SCC、ProGRP、CYFRA21-1及CEA均高于正常值。PET-CT提示右锁骨上窝、2/4R及10R区淋巴结代谢异常。通过微流控芯片技术检测基线CTCs数量及PD-L1表达状态。

2022年4月22日行右颈淋巴结及右肺上叶穿刺活检。病理显示肿瘤细胞呈片状不规则排列，伴大量异型细胞及间质增生。免疫组化结果：CK18(3+)、AE1/AE3(3+)、CK7(3+)、TTF1(-)、NapsinA(-)、P40(-)、CK5/6(-)、SALL4(-)、BRG1(-)、CD34(-)。BRG1阴性证实SMARCA4蛋白表达缺失。PD-L1检测显示肿瘤细胞阳性表达（TPS 3%）。二代测序（NGS）检出SMARCA4突变（外显子7 c.961G>T，p.A321S；突变频率38.92%），伴TSC1、KMT2D和TP53共突变。微卫星不稳定性检测为微卫星稳定（MSS），TMB高达13.95 mut/Mb（在相关癌种队列中排名前4.14%）。

综合诊断为SMARCA4缺陷NSCLC（cT1N3M1 IVB期）。根据NCCN指南，患者接受帕博利珠单抗200 mg q3w单药治疗。经2周期治疗后原发灶及转移淋巴结显著缩小（图1b、d）。治疗期间出现免疫性肺炎（持续1个月），第5周期调整为q6w给药。后因免疫性肺炎及COVID-19感染多次暂停治疗，共完成11周期免疫治疗。2023年9月因免疫性肺炎永久停药，但停药后仍持续获益。2025年1月复查显示病灶继续缩小，疾病控制时间超40个月，最佳疗效达部分缓解（RECIST v1.1标准）。

CTCs动态监测显示，治疗初期总CTCs数及PD-L1(+)CTCs比例显著下降；治疗中断期间二者呈上升趋势，恢复给药后再次下降（图6）。2025年1月检测显示CTCs数降至最低点，且未见PD-L1表达。

讨论

本案例证实帕博利珠单抗对具有SMARCA4 Class 2突变、高TMB、PD-L1阳性及MSS特征的NSCLC患者具有显著疗效。可能的影响因素包括突变模式、TMB、PD-L1状态及免疫微环境。既往研究显示，SMARCA4突变与KRAS、STK11、KEAP1等共突变可能影响免疫治疗应答。本例中TSC1（参与mTOR通路调控）和KMT2D（组蛋白甲基转移酶）突变可能协同SMARCA4突变促进肿瘤进展。

本研究首次揭示CTCs PD-L1动态表达与SMARCA4缺陷NSCLC免疫治疗应答的相关性。CTCs PD-L1检测可克服组织活检的局限性，为治疗决策提供实时依据。值得注意的是，帕博利珠单抗治疗期间持续存在的CTCs PD-L1阳性表达可能提示持续临床获益。

结论表明，对于携带SMARCA4 Class 2突变、高TMB、PD-L1阳性且无KRAS突变的NSCLC患者，帕博利珠单抗单药治疗具有应用前景。临床实践中建议在治疗前及每2治疗周期动态监测CTCs及PD-L1表达，以指导治疗决策。本研究局限性包括未进行TP53蛋白验证及CD8⁺ T细胞浸润评估，需更大样本研究进一步验证。