Alpelisib治疗PIK3CA相关过度生长谱系的安全性分析：一项聚焦生长迟缓等不良事件的回顾性研究

《Journal of Vascular Anomalies》：Integration of Patient-Reported Outcome Measurement System into Clinical Care for Vascular Anomalies

本文系统回顾了39例接受Alpelisib（PI3Kα抑制剂） compassionate use治疗的PIK3CA相关过度生长谱系（PROS）患者的不良事件（AEs）。研究发现79%患者出现治疗相关AEs（以腹泻、脱发、生长迟缓常见），首次揭示生长迟缓与低龄治疗显著相关（P=0.013）。研究强调需对长期用药患者（尤其儿童）加强生长代谢监测，为靶向药物安全应用提供关键循证依据。

　　

引言

Alpelisib作为一种选择性磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α（PIK3CA）抑制剂，最初被批准用于晚期乳腺癌治疗。近年来，该药物在治疗血管异常疾病方面展现出潜力，特别是在PIK3CA相关过度生长谱系（PROS）患者中。PROS是一组由PIK3CA基因合子后突变引起的疾病，表现为不对称过度生长和血管畸形。虽然手术和硬化疗法等传统治疗手段常用，但针对PI3K/AKT/mTOR通路的药物治疗因能带来显著临床获益而日益受到关注。

基于扩展访问项目（compassionate use）的研究结果，美国食品药品监督管理局于2022年4月5日加速批准了Alpelisib用于治疗2岁及以上严重PROS患者。临床研究表明，Alpelisib能有效缩小血管畸形并改善PROS患者生活质量。常见不良事件（发生率≥10%）包括腹泻、高血糖、口疮溃疡和脱发。

尽管治疗效果显著，但Alpelisib相关不良事件仍需仔细评估，以确保在儿童和成人患者中的安全使用。本文通过对compassionate use项目下接受Alpelisib治疗的PROS患者队列进行回顾性分析，全面评估了不良事件的性质、发生频率和严重程度，旨在增强对Alpelisib治疗风险因素的理解，并为优化患者管理提供见解。

方法

研究团队对2019年1月至2023年12月期间在本中心通过compassionate use接受Alpelisib治疗的PROS患者进行了回顾性分析。

纳入标准包括：经确诊携带PIK3CA变异、患有进展性危及生命疾病的PROS患者，且标准疗法无效或手术介入治疗导致严重并发症。所有患者和/或其法定监护人在了解替代治疗方案及Alpelisib获益风险后同意接受治疗。初始剂量根据年龄调整：2-5岁患者50mg/24h，6-14岁患者100-150mg/24h，15岁以上患者200-250mg/24h。所有患者根据治疗反应和不良事件进行剂量调整，以50mg为调整单位，调整间隔不短于4周。患者每3个月接受全面体检（包括身高、体重和生命体征测量）和血液检测（评估肾功能、肝功能、脂质和葡萄糖代谢功能），并记录不良事件。治疗持续时间至少2年，除非出现严重不良事件或患者/家庭选择中止治疗。

排除标准为：Alpelisib用药时间少于4周的患者。

分析变量包括：表型和特征、病变部位、PIK3CA变异类型、既往治疗史、症状、治疗起始年龄、Alpelisib剂量、治疗反应、治疗持续时间及不良事件等。

患者表型分为三类：单纯脂肪瘤病（伴或不伴骨过度生长但无血管异常）、单纯血管畸形（伴或不伴骨过度生长但无脂肪瘤病）和混合型（同时存在血管和脂肪瘤病特征）。病变部位分四类（头颈、躯干、上肢、下肢），患者可属于多个类别。PIK3CA变异分为热点突变（H1047R、E542K、E545K）和非热点突变。既往治疗分为三类：药物治疗（抗血管生成药和/或其他抑制剂）、介入治疗（栓塞和/或硬化疗法）和手术治疗。症状或相关并发症分九类：畸形、疼痛、伴或不伴感染的炎症、活动受限、疲劳、下肢长度差异>1cm、淋巴漏、出血和血栓形成。

治疗反应分为改善、稳定和进展三类，评估标准包括病灶大小差异（通过体检和/或影像学检查确定）、器官功能改善（通过实验室检查评估）以及生活质量变化（通过主观症状和功能限制等评估）。

不良事件根据常见不良事件评价标准5.0版进行记录，分为皮肤性（脱发、皮疹、皮炎和干燥）、胃肠道（腹泻和呕吐）、代谢性（高胰岛素血症和高血糖）、厌食、生长迟缓（与治疗前相比生长速度延迟）、血液学（贫血、白细胞减少和淋巴细胞减少）及其他（头痛、疲劳、黏膜炎和闭经）。使用SAS 9.4版进行统计分析，显著性设定为P < 0.05。

结果

描述性分析

39例患者纳入研究，其中男性22例（56.4%），女性17例（43.6%）。表型分布：单纯脂肪瘤病8例（20.5%），单纯血管畸形20例（51.3%），混合型11例（28.2%）。病变部位最常见为躯干（59%），其次为下肢（56.4%）、头颈（53.8%）和上肢（38.5%）。所有患者均出现血管异常相关症状，最常见为畸形（97.4%）、疼痛（79.5%）和炎症（59%）。PIK3CA变异检出率达97.4%，其中热点突变占59%。

79.5%患者曾接受PROS相关治疗（药物治疗41%，介入治疗12.8%，手术治疗71.8%）。药物治疗均为西罗莫司，中位治疗时间24个月。Alpelisib治疗起始中位年龄为10岁，76.9%患者病情改善。中位治疗持续时间32±12.9个月，69.2%患者持续用药。

共记录70例不良事件，31例患者（79%）经历至少1次治疗相关不良事件。最常见不良事件为腹泻和生长迟缓（各12例，16.7%），其次为脱发（11例，15.4%）。大多数不良事件为轻度（38.7%）或中度（41.9%），21.4%无需干预自行缓解，30%通过剂量调整可逆。

生长迟缓这一此前未报道的不良事件出现在12例10岁以下儿童患者（平均起始年龄6岁），中位发生时间21个月。表现为生长速度减缓或身高体重百分位数下降，66%病例为中度（下降超过2个百分位数曲线）。所有病例均为2级，未因该不良事件调整剂量或停药。5例患者停药后6个月内生长迟缓改善或缓解。

腹泻多见于男性（8/12），中位发生时间4个月，多数为2级（8/12）。脱发主要见于女性（8/11），中位发生时间9.5个月，多数因社会心理影响评为2级。其他皮肤不良事件包括皮疹、皮炎和皮肤干燥（7例），中位发生时间5个月。厌食出现于治疗初期（中位3个月），均与体重减轻相关但无需口服补充剂。代谢改变以高胰岛素血症为主（5/6），多出现于长期治疗后（中位33个月）。

统计分析

二元逻辑回归分析显示，治疗持续时间是任何不良事件的唯一显著预测因子（P = 0.01，OR = 1.135），治疗每延长1个月，不良事件发生风险增加13.5%。

生长迟缓的显著预测因子包括基线年龄（P = 0.013，OR = 0.621）和剂量（P = 0.016，OR = 0.962）。治疗起始年龄越小，生长延迟风险越高；较高剂量略微降低风险（可能与成人用药有关）。多变量分析中仅基线年龄保持显著。

皮肤疾病的显著风险因素为女性（P = 0.045，OR = 3.929）和既往药物治疗史（P = 0.022，OR = 5.029）。多变量分析中仅药物治疗史保持独立预测性。食欲减退、胃肠道紊乱和代谢紊乱无显著预测因子。其他紊乱的唯一显著预测因子为剂量（P = 0.019，OR = 1.016）。

纵向分析进一步证实，较高基线年龄和既往介入治疗与较低不良事件风险相关，而既往药物治疗仍是显著风险因素。

讨论

Alpelisib治疗PROS患者的不良事件高发生率强调需要密切监测和管理，特别是对年轻患者和有药物治疗史者。治疗持续时间与不良事件的强关联，以及年轻患者中观察到的生长迟缓，引发重要关注。这些发现说明需要根据患者具体情况制定治疗计划，仔细权衡获益与风险，特别是在儿科人群中。

近期多项研究探讨了Alpelisib在PROS和其他血管异常治疗中的安全性。一致报告的不良事件包括高血糖、胃肠道紊乱（主要是腹泻）和皮肤相关事件（如皮疹和口疮溃疡）。EPIK-P1研究中38.6%患者出现治疗相关不良事件，腹泻和高血糖最常见（分别为15.8%和12.3%），腹泻在儿科患者中更常见，高血糖在成人中更频繁。这与乳腺癌（均为成人患者）研究结果一致，高血糖是最常见不良事件，呈剂量依赖性但可通过标准降糖干预管理。

EPIK-P1研究中部分儿科患者报告因过度生长缩小导致体重减轻≥10%，但年轻儿科患者体重曲线被认为正常。大多数不良事件为低级别，无患者因不良事件停用Alpelisib，与本系列研究相似。但需注意EPIK-P1数据仅覆盖6个月治疗期。

生长迟缓可能与GH-IGF1轴失调和PIK3CA通路相互作用有关。慢性炎症可能通过GH抵抗、IGF1受体下调和结合蛋白水平改变损害GH-IGF1信号传导。功能获得性突变导致PI3K/AKT/mTOR通路过度激活，可能引起内分泌失衡（包括GH缺乏和IGF1抵抗），影响线性生长。促炎细胞因子（如IL-6和TNF-α）可通过干扰JAK-STAT通路抑制GH信号，减少IGF1产生，促进生长板功能障碍。

大多数报告强调严重不良事件有限，无死亡病例，支持药物总体耐受性良好。相比之下，本系列研究显示长期治疗的年轻患者生长迟缓发生率更高，这一副作用在现有文献中较少讨论。差异可能源于研究人群、治疗持续时间或随访方案的不同。

结论

大多数接受Alpelisib治疗的PROS患者可能经历至少一次治疗相关不良事件。幸运的是，大多数事件为轻度至中度，经适当管理可逆。关键风险因素包括治疗持续时间和既往药物治疗史，而较高起始年龄和既往介入治疗是保护因素。生长迟缓作为新发现的常见不良事件，需要密切随访和进一步研究。持续监测和个体化治疗对减轻Alpelisib相关风险至关重要，特别是对年轻患者。

考虑到Alpelisib对生长影响的新证据，需要进行包含内分泌评估的纵向研究，以全面了解治疗影响并制定儿科患者个体化干预措施。需要更大样本量和更长随访期的进一步研究，以更好表征Alpelisib在PROS患者中的长期安全性。